Longitudinale en Bayesiaanse modellering van polyomavirus nefropathie en rejectie van niertransplantatie

Sinds het begin van klinische niertransplantatie, meer dan 60 jaar geleden, heeft immunosuppressie als doel de incidentie van acute rejectie te verminderen. Ondanks het huidige gebruik van krachtige immunosuppressiva, voornamelijk gericht op T-cel activatie, en ondanks vorderingen op de korte termijn, is de uitkomst van de greffe op de lange termijn slechts in geringe mate verbeterd. Greffefalen na niertransplantatie is in de eerste plaats te wijten aan progressieve vernietiging van renaal parenchym, grotendeels vanwege antilichaam-gemedieerde rejectie, late T-cel gemedieerde rejectie, terugkerende of de novo glomerulaire ziekte, polyomavirus nefropathie of niet-specifeke progressieve chronische transplant letsels. In vele gevallen is de oorzaak van greffefalen multifactorieel, een combinatie van deze verschillende histologische ziekteprocessen. Naast de heterogeniteit in de histopathologische presentatie van greffeletsels is er ook een substantiële heterogeniteit in de klinische presentatie. Rejectie kan optreden in tal van scenario’s, zoals delayed graft function (DGF; i.e. het initieel niet functioneren van de greffe na transplantatie), traag herstel van greffefunctie na transplantatie, acute toenames van serum creatinine gehalte ten opzichte van de baseline, subacute toenames in serum creatinine gehalte, trage toename van serum creatinine, stabiele maar ondermaatse nierfunctie, optreden van proteïnurie, etc. Rejectie komt zelfs subklinisch relatief frequent voor (tussen 8-20%), i.e. in patiënten met een goede en stabiele greffefunctie, wat enkel gedetecteerd wordt door op regelmatige tijdstippen na de transplantatie protocol-gespecifieerde biopsies uit te voeren. Momenteel is er geen gevalideerd algoritme dat de histopathologische fenotypes van rejectie integreert met de pre-test kans op rejectie, die bepaald wordt op basis van klinische presentatie en functionele veranderingen in de greffe. Bovendien zijn er, op basis van de pathofysiologie van rejectie en polyomavirus nefropathie, verschillende donor-recipiënt risicoparameters die eveneens relevant zijn in de voorspelling van het risico, zoals het HLA antigen en de HLA moleculaire mismatch tussen donors en recipiënten, NK cel missing self, donor-specifieke HLA antilichamen (DSA) en polyomavirus replicatie in urine en bloed. Hoewel deze factoren berekend kunnen worden vanuit de klinische data die routinematig verzameld wordt, werd tot dusver geen van deze factoren betrokken in zulke probabilistische modellen. In deze thesis zullen we gebruik maken van gevorderde mixed/joint modelling en Bayesiaanse statistische modellen om probabilistische modellen voor deze greffeletsel processen te creëren en te evalueren. Deze modellen zullen zowel intern als extern gecrossvalideerd en gecalibreerd worden. Daarenboven zal beslissingscurve analyse toelaten om een inschatting te maken van de eigenlijke klinische meerwaarde van de ontwikkelde modellen.