TRP kanalen als farmacologische doelwitten voor symptomen van de lagere urinewegen

Klachten van de lagere urinewegen zijn een frequent medische probleem in de bevolking met  een significante impact op de levenskwaliteit van de patiënten die ermee geconfronteerd worden en aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg. Anderzijds blijkt de medische behandeling ervan vaak problematisch te zijn met slechts succes van de huidige beschikbare behandelingen terwijl ze vaak vroegtijdig gestopt worden omwille van storende nevenwerkingen en een hoge kostprijs.TRP ionen kanalen spelen een belangrijke rol in fysiologie en pathofysiologie van de lagere urinewegen en zijn zodoende veelbelovende farmacologische doelwitten voor de behandeling van klachten van de lagere urinewegen. Deze ionenkanalen hebben de eigenschap om geactiveerd te worden door uiteenlopende mechanische en chemische stimuli waardoor ze een belangrijke rol spelen in het sensorische systeem van de lagere urinewegen. TRPV4 en TRPM4 behoren tot de TRP kanalen die het meest tot expressie komen in het urotheel en hetngladde spierweefsel van de blaas. Ondanks verschillende studies over TRPV4 en TRPM4 in de lagere urinewegen, blijven er veel vraagtekens bestaan over de exacte locatie, structuur en functie van deze ionenkanen in de lagere urinewegen, waardoor de verdere ontwikkeling van TRPV4 en TRPM4 als farmacologische doelwitten wordt bemoeilijkt.

Ten eerste hebben we het aangetoond dat TRPV4 activatie een waardevol doelwit is voor de behandeling van detrusor onderactiviteit. We hebben een rat model gecreëerd voor detrusor onderactiviteit na iatrogene zenuwschade en hebben aangetoond dat intravesicale TRPV4 activatie cystometrische parameters verbetert na iatrogene zenuwschade. Bovendien gebruiken we in deze studie voor de eerste maal genetisch gemodificeerde ratten waarbij het TRPV4 kanaal niet meer actief is, om onze resultaten te controleren. In een tweede deel onderzoeken we de expressie en functie van TRPM4 in het gladde spierweefsel van de blaas en herbekijken we kritisch haar veronderstelde functie. We tonen aan dat TRPM4 in hoge mate tot expressie komt in het urotheel en in het gladde spierweefsel van de blaas. Een functionele rol voor TRPM4 in de blaas konden we echter niet aantonen op basis van gladde spiercontractiliteit- en cystometrie experimenten in genetisch gemanipuleerde ratten waarbij het TRPM4 kanaal niet meer actief is, zogenaamde knock-out ratten. Bovendien blijkt 9-Phenanthrol TRPM4 aspecifiek te zijn, gezien het zowel experimentele parameters beïnvloedt in  normale ratten, als in de knock-out ratten. Omdat 9-Phenanthrol niet selectief voor TRPM4 blijkt te zijn, kunnen we de veronderstelde rol van TRPM4 in de literatuur, voornamelijk gebaseerd op farmacologische studies met 9-Phenanthrol, dan ook niet bevestigen. In een laatste hoofdstuk hebben we een experiment opgezet om blaas-gerelateerde hersenactiviteit na te gaan in ratten om zo beter het sensorische systeem van de lagere urinewegen beter te leren begrijpen. We tonen aan dat blaasvulling verandering in hersenactiviteit uitlokt bij ratten die deels gelijkaardig is aan menselijke hersenactiveit bij blaasvulling, zoals activatie van de insulaire en cingulaire cortex.  Deze experimenten kunnen een basis vormen voor toekomstig onderzoek naar hersencontrole van blaasfunctie. 

Samenvattend hebben we bevestigd dat TRPV4 effectief een waardevol farmacologisch doelwit is voor functionele klachten van de urineblaas zoals detrusor onderactiviteit. De functionele rol van TRPM4 in de lagere urinewegen, daarentegen, blijkt minder eenduidig als tevoren werd verondersteld. Ten slotte hebben we geprobeerd ons steentje bij te dragen aan het begrijpen van het complexe sensorische systeem van de lagere urinewegen en de verwerking ervan door een model op zetten om hersenactiviteit tijdens blaasvulling na te gaan. Beetje bij beetje worden de geheimen van TRP kanalen in de lagere urinewegen ontrafeld en worden modulatoren ervan uitgebreid getest in pre-klinische en klinische studies. Hoewel de te begane weg nog lang en donker is, hopen we dat we deze alvast ietwat korter en een beetje lichter hebben gemaakt zodat TRP ionenkanalen de hoge verwachtingen als Terecht Revolutionaire Potentiële farmacologische doelwitten voor de  behandeling van functionele blaasaandoeningen  in de toekomst kunnen inlossen.