< Terug naar vorige pagina

Project

De rol van LZTR1 in de ontwikkeling en progressie van kanker

De RAS-route is een van de meest geactiveerde signaalknooppunten bij menselijke ziekten. Ondanks meer dan drie decennia van intensieve inspanningen blijft het ontwikkelen van effectieve therapeutische strategieën voor RAS-gedreven ziekten een ontmoedigende taak. Ongeveer een derde van de menselijke kankers hebben somatische mutaties in een van de RAS-genen (HRAS, NRAS, KRAS4A en KRAS4B). KRAS-mutaties zijn aanwezig bij 20% tot 25% van de patiënten met longkanker. Longkanker is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak van kanker en veroorzaakt tot 18% van alle sterfgevallen door kanker, waarbij longkanker (LUAD) de meest voorkomende vorm van longkanker is. Oncogene mutaties van KRAS worden in maximaal een derde van de LUAD aangetroffen. Interessant is dat oncogene mutaties van KRAS significant samengaan met LZTR1 ondiepe verwijderingen in LUAD (q-waarde 0,047, TCGA gegevens), wat suggereert dat LZTR1 verlies van functie zou kunnen bijdragen aan KRAS-gedreven tumorigenese. Germlinemutaties LZTR1, een gen dat codeert voor een E3 ubiquitineligase adapter, zijn geassocieerd met de familiale Schwannomatose. Schwannomatose is goedaardig maar veroorzaakt morbiditeit in de vorm van pijn, neurologische invaliditeit of orgaancompressie. De enige behandelingsmogelijkheden zijn chirurgie en er bestaan slechts enkele diermodellen van de ziekte. Germline LZTR1-mutaties zijn verantwoordelijk voor tot 40% van de gevallen van familiale schwannomatose en worden altijd geassocieerd met somatisch verlies van het 22q chromosoomgebied dat LZTR1 bevat, wat suggereert dat LZTR1 LOF de ontwikkeling van Schwannoma zou kunnen uitlokken. In dit project zal ik de rol van LZTR1 in de ontwikkeling en progressie van kanker bepalen bij zowel wild type als mutante KRAS-kankers. Verder wil ik de moleculaire mechanismen van gemuteerde KRAS ubiquitinatie in de ontwikkeling en progressie van kanker beoordelen.

Datum:10 apr 2020 →  Heden
Trefwoorden:LZTR1, ubiquitination, Lung cancer, Schwannoma, RAS pathway, KRAS, cell signaling
Disciplines:Proteïnen, Cellulaire signaaltransmissie, Posttranslationele modificaties, Kankerbiologie
Project type:PhD project