< Terug naar vorige pagina

Project

Gastheer proteasen op de interface tussen mens en SARS-CoV-2: Focus op TMPRSS2 als therapeutisch doelwit.

Het coronavirus SARS-CoV-2, oorzaak van de COVID-19 aandoening, veroorzaakt momenteel eenongeziene pandemie. Twee processen ter hoogte van de humane-virale interface zijn nodig voorinfectie. De binding van het virus aan de humane cel wordt veroorzaakt door de interactie tussen hetvirale SARS-CoV-2 'spike' eiwit en zijn gastheer receptor het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2).Daarnaast wordt het virus geprimed om de gastheercel binnen te dringen door een proteolytischesplitsing van het SARS-CoV-2 'spike' eiwit door andere proteasen die aan het oppervlak van de cel totuiting komen, zoals het TMPRSS2. Inhibitie van TMPRSS2-priming remt de infectiviteit van SARS-CoV-2.Spijtig genoeg zijn de huidig beschikbare inhibitoren niet specifiek. Voor de ontwikkeling van meerkrachtige en specifieke TMPRSS2 inhibitoren, is een betere kennis van de karakteristieken van hetprotease TMPRSS2 dringend nodig.Dit project wil voorzien in het noodzakelijke fundament voor het rationeel ontwikkelen van specifiekeTMPRSS2 inhibitoren in de strijd tegen SARS-CoV-2 en COVID-19.Het project omvat daartoe 2 werkpaketten en 6 onderling verwante en meetbare resultaten ('deliverables'). De volgende vragen zullen beantwoord worden (1) Wat is de uitgebreidesubstraatspecificiteit van TMPRSS2? en (2) Wat is de correlatie tussen TMPRSS2 inhibitie en deneutralisatie van SARS-CoV-2 infectiviteit in vitro? De concrete deliverables van het project omvattende beschikbaarheid van recombinant human TMPRSS2, methoden om zijn activiteit te kwantificeren,data over de uitgebreide substraatspecificiteit en over de inhibitiekarakteristieken van een set van 100moleculen uit de bibliotheek van proteaseremmers van de onderzoeksgroep Medicinale Chemie(UAMC). De correlatie tussen de sterkte van TMPRSS2-inhibitie met hun effect op in vitro SARS-CoV-2infectiviteit, samen met data over de uitgebreide substraatspecificiteit van TMPRSS2 vormen eenonmisbare basis voor de optimale planning van grote samenwerkingsprojecten rond gastheer proteasetargeting als therapeutische strategie in de strijd tegen COVID-19. Gezien de recent bijgekomenexpertise rond structurele biologie in het laboratorium, zal dit project ook de basis leggen voortoekomstige structurele studies van inhibitoren in complex met TMPRSS2, wat op zijn beurt rationalegeneesmiddelen-ontwikkeling kan stimuleren en kan leiden tot krachtiger en meer specifiekeproducten.
Datum:1 jun 2020 →  31 mei 2021
Trefwoorden:COVID-19, CORONAVIRUS, TMPRSS-2, PROTEASEN
Disciplines:Proteïnen, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd