Mechanismen en regulering van inflammasoom-geassocieerde geprogrammeerde celdood (PyroPop)

Geprogrammeerde celdood is essentieel voor homeostase en de deregulering ervan draagt ​​bij aan de ziekte van de mens. Inflammasoom-geïnduceerde pyroptose van geïnfecteerde macrofagen draagt ​​bij aan de afweer van de gastheer tegen infecties, maar de gelijktijdige afgifte van ontstekingsgevaarsignalen en leiderloze cytokines is schadelijk bij chronische ontstekingsziekten. De centrale hypothese van het PyroPop ERC Consolidator-project is dat inflammasomen cytosolische platformen zijn die pathogene detectie koppelen aan meerdere geprogrammeerde celdoodmodi. Dit is gebaseerd op onze voorlopige gegevens die aantonen dat inflammasomen kunnen worden geactiveerd om over te schakelen van inflammatoire pyroptose naar geprogrammeerde necrose en niet-inflammatoire apoptose. Dit suggereert dat de (patho) fysiologische uitkomsten van inflammasoomactivering voor therapeutische doeleinden kunnen worden gemoduleerd. De moleculaire machinerie en effectormechanismen van pyroptose, en van inflammasoom geïnduceerde apoptose en geprogrammeerde necrose zijn echter vrijwel onbekend.
Mijn doelstellingen zijn (i) het onderzoeken van de signalisatiemechanismen en subcellulaire dynamica van pyroptose door proteomics en time-lapse microscopie met hoge resolutie; (ii) om de moleculaire mechanismen van pyroptose en door inflammasoom gecontroleerde celdood-omschakeling te verduidelijken; en (iii) om in kaart te brengen hoe inflammasoom-geassocieerde celdood-modi in vivo de antibacteriële gastheerafweer en chronische inflammatoire pathologie beïnvloeden door de identificatie van pyroptose-selectieve biomarkers en klinische analyse van pyroptosis-deficiënte muismodellen. De centrale hypothese in dit verband is dat door inflammasomen vrijgesteld cytokines (zoals IL-1β en IL-18) en alarmines mechanistisch gekoppeld kunnen zijn aan pyroptose, maar niet aan inductie van apoptose.
Door de mechanismen van door inflammasoom gecontroleerde geprogrammeerde celdood te verduidelijken, kan dit project het pad bepalen voor de ontwikkeling van een geheel nieuwe klasse van ontstekingsmodulerende therapieën die zijn gebaseerd op het omzetten van inflammatoire pyroptose in niet-inflammatoire apoptose.