Onderzoek naar mechanismen van chronische afstoting na longtransplantatie

Chronische afstoting (chronic lung allograft dysfunction, CLAD) blijft sinds drie decennia de overleving op lange termijn na longtransplantatie (LTx) beperken. Met de recente fenotypering van CLAD in een obstructief en restrictief fenotype, respectievelijk bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) en restrictief allograft syndrome (RAS) genoemd, zijn er steeds meer vragen gerezen over onderliggende mechanismen en specifieke kenmerken tussen BOS en RAS. Binnen dit doctoraatsproject trachtten we meer inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen van CLAD, met specifieke aandacht voor het RAS fenotype.

Ten eerste, hebben we de mogelijkheid onderzocht van een gemeenschappelijk afstotingsmechanisme in CLAD. Onze resultaten toonden aan dat de genexpressie in RAS weefsel meer overeenkomsten vertoont met afstoting na nier/lever/harttransplantatie dan BOS. Deze bevinding suggereert dat de immuun activering bij RAS, maar niet bij BOS, lijkt op die van afstoting bij andere orgaantransplantaties. Ten tweede, hebben we een mogelijk nieuw mechanisme onderzocht voor de vorming van fibrose in CLAD. We hebben een rol aangetoond voor TGF-β1 en pleurale mesotheel cellen via mesotheliale-naar-mesenchymale transitie dat actief zou kunnen bijdragen aan de vorming van fibrose in RAS. Ten derde, hebben we de compartimentele verschillen van donor-specifieke antilichamen (DSA) in BOS en RAS onderzocht door de aanwezigheid van weefsel-gebonden graft DSA (gDSA) te beoordelen en deze te associëren met serum DSA (sDSA), gevonden in serum stalen genomen voor klinische doeleinden. Onze resultaten toonden aan dat DSA – of het nu in het serum of weefsel-gebonden was –  prominenter was in RAS. Meer nog, onze resultaten toonden dat sDSA negativiteit niet noodzakelijkerwijs gDSA negativiteit betekende, of omgekeerd. Dit suggereert een toegevoegde waarde voor het evalueren van gDSA in CLAD-patiënten. Ten slotte benadrukken de bevindingen van het hele proefschrift ook het belang van rechtstreeks in het weefsel zelf kijken, gezien de verschillen tussen resultaten verkregen uit BAL/bloed stalen ten opzichte van weefsel stalen.

Het blijft moeilijk om de vraag te beantwoorden of BOS en RAS als twee afzonderlijke entiteiten moeten beschouwd worden. Aangezien interstitiële fibrose echter het meest voorkomende kenmerk is bij chronische orgaanafstoting, en deze vooral zichtbaar is bij RAS en relatief afwezig is bij BOS, kan men zich afvragen of BOS wel degelijk als chronische afstoting kan worden gezien. Misschien zou BOS beter gezien worden als orgaanfalen ten gevolge van voortdurende beschadigingen aan de luchtwegen die leiden tot obliteratieve bronchiolitis (OB), zonder chronische afstoting. Onze resultaten die vergelijkbare immuun activatie bij RAS en chronische afstoting na andere orgaantransplantaties tonen, samen met de aanwezigheid van specifieke fibrotische mechanismen en DSA, suggereren dat RAS een betere weergave van chronische longafstoting zou kunnen zijn dan BOS, gezien de typische cellulaire en humorale immuun betrokkenheid.