< Terug naar vorige pagina

Project

Exploreren van de rol van fosfor-signalering in de etiologie van tRNA- synthetase-geassocieerde perifere neuropathieën.

De familie van de aminoacyl-tRNA synthetases (ARS) is de grootste betrokken in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de prevalentste erfelijke perifere neuropathie. Wij toonden aan dat mutaties in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS) leiden tot dominante intermediaire CMT type C (DI-CMTC). De essentiële ARS staan in voor de synthese van eiwitten in elke cel. De cellulaire mechanismen beïnvloed door de mutanten en hoe ze neurodegeneratie veroorzaken zijn onbekend. Om inzichten te verkrijgen, hebben we vlieg- en celmodellen gecreëerd en uitgebreide genetische, transcriptoom- en biochemische studies uitgevoerd. We ontdekten patronen uniek aan DI-CMTC die wijzen op een onevenwicht in fosfor-signalisatie, wat aan de basis van de neuropathie kan liggen. Nu trachten we te achterhalen hoe YARS interageert met fosfor-signalisatie, en onze bevindingen in een relevant ziektemodel te valideren: motorneuronen afgeleid van patiënten. We zullen deze morfologisch en functioneel karakteriseren, alsook de fosforylatie- en transcriptieprofielen. Deze resultaten zullen geïntegreerd worden om de cellulaire mechanismes te achterhalen die beïnvloed worden door mutant YARS en de moleculaire doelen voor verdere manipulatie te bepalen. Uiteindelijk zullen we trachten om de ziektebeelden in de motorneuronen farmacologisch om te keren om als therapeutisch voorbeeld te dienen. Onze studie zal inzichten bieden over de mechanismen binnen DI-CMTC en zal bewijzen leveren voor de ontwikkeling van therapieën.
Datum:1 jan 2020 →  31 dec 2023
Trefwoorden:NEUROPATHIEËN
Disciplines:Proteïnen, Cellulaire signaaltransmissie, Posttranslationele modificaties, Transcriptie en translatie, Neurologische en neuromusculaire ziekten