Pathomechanistische studie van biglycan gerelateerde aortopathie en skeletdysplasie.

De aorta is de belangrijkste arterie en voorziet de rest van het lichaam van zuurstofrijk bloed. Een dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA). Deze verwijdingen zijn vatbaar voor bloedvatscheuren welke vaak tot plotse dood leiden. In 2016 hebben wij BGN (Biglycan) geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige vorm van TAA en deze aandoening wordt nu Meester-Loeys syndroom (MLS) genoemd. Parallel aan onze observaties werden andere mutaties in BGN beschreven als de oorzaak van X-gebonden spondylo-epi-metafysaire dysplasie (X-SEMD), dat gekenmerkt wordt door een klein gestalte. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke mechanismen verklaren waarom sommige mutaties in BGN leiden tot X-SEMD en anderen tot MLS en waarom alleen MLS patiënten met BGN deletie een mild skeletaal fenotype ontwikkelen. Dit project heeft als doel deze vragen te beantwoorden door middel van de volgende objectieven: (1) karakterisatie van het fenotype en het pathomechanisme van muismodellen voor TAA en X-SEMD, (2) de verificatie van de functionele verschillen tussen BGN mutaties die MLS versus X-SEMD veroorzaken in een humaan celmodel en (3) de identificatie van de rol van een alternatieve splice-vorm van het biglycan eiwit in de ontwikkeling van skeletale kenmerken in MLS.

Trefwoorden:AORTAPATHIE

Disciplines:Vasculaire ziekten, Klinische genetica en moleculaire diagnostiek, Medische genomics, Genetica