< Terug naar vorige pagina

Project

Variabiliteit van de aanvangsleeftijd van GRN-geassocieerde frontotemporale lobaire degeneratie: een high-throughput assay om functionele aanvangsleeftijd-modificerende variaties te identificeren.

Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is, na de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende oorzaak van neurodegeneratieve dementie op jonge leeftijd. Loss-of-function (LOF) mutaties in het granuline gen (GRN) zijn een belangrijke oorzaak van FTLD. De meeste GRN mutatiedragers vertonen klinische tekenen van frontotemporale dementie (FTD), maar ook andere klinische presentaties zoals dementie van het Alzheimer type of de ziekte van Parkinson zijn mogelijk. Zeer opvallend is de grote variabiliteit van de aanvangsleeftijd van de ziekte. Deze kan 40 jaar verschillen tussen patiënten binnen één familie. Deze heterogeniteit wijst op de aanwezigheid van modificerende factoren die de aanvangsleeftijd van GRN-geassocieerde neurodegeneratie beïnvloeden. Deze factoren identificeren is van groot belang, aangezien dit een stap in de richting van ziekte-modificerende therapie kan betekenen. Zo'n therapie is momenteel niet beschikbaar voor FTLD patiënten. Aangezien GRN-gerelateerde FTLD gekenmerkt wordt door een aanzienlijke variabiliteit in de aanvangsleeftijd van de ziekte, zijn modifier studies nu een uitdagend en belangrijk gebied in het genetische FTLD veld. Wij hebben een familie-gebaseerde studie uitgevoerd om modificerende factoren van de aanvangsleeftijd te identificeren, vertrekkende van een uitgebreide Belgische founder stamboom waar de GRN IVS1+5 G>C LOF mutatie segregeert met de ziekte. Patiënten die tot deze familie behoren, hebben aanvangsleeftijden tussen de 45 en 80 jaar. In deze familie hebben we een quantitative trait locus (QTL) voor de aanvangsleeftijd geïdentificeerd. QTL variaties zijn ook geassocieerd met de aanvangsleeftijd van ongerelateerde Belgische FTD patiënten zonder GRN LOF mutatie. Nu willen we verder inzoemen op deze regio om het gen en de genetische variatie te identificeren die aan de oorzaak ligt van deze variabiliteit. Hierbij zullen we gebruik maken van whole-genome en whole-exome sequencing data van GRN founder mutatie dragers om variaties in de QTL te identificeren. Door middel van een high-throughput in vitro assay zullen we variaties identificeren die een functioneel effect hebben. We zullen het effect van elke variatie op de aanvangsleeftijd nagaan in de founder familie. De uitgebreide stamboom, met 85 patiënten en 40 at risk mutatiedragers, biedt een sterke setting voor deze analyses. Vervolgens zullen we het functionele effect van kandidaat modifier variaties valideren door middel van reporter gen assays. Dit zal resulteren in een lijst van variaties die een functioneel, biologisch effect hebben en de aanvangsleeftijd van patiënten modificeren. De identificatie van genetisch modifiers van de aanvangsleeftijd zou een eerste stap kunnen zijn in de richting van een ziekte-modificerende of -uitstellende therapie. Deze modifiers zouden ook onze kennis van de pathomechanismen van FTD kunnen verruimen. Deze informatie zou ook relevant kunnen zijn in de context van prognose en genetische counseling.
Datum:1 apr 2020 →  31 mrt 2021
Trefwoorden:FRONTOTEMPORALE LOBAIRE DEGENERATIE, MODIFIER VAN DE AANVANGSLEEFTIJD
Disciplines:Genetica, Moleculaire en celbiologie niet elders geclassificeerd