Richten op oncogene PIM1-kinase-activatie bij T-cel acute lymfoblastaire leukemie en lymfoom

T-cel acute lymfoblastaire leukemie en lymfoom (T-ALL / T-LBL) zijn agressieve hematologische maligniteiten die behandeling met geïntensiveerde chemotherapie vereisen. PIM1 is een constitutief actieve kinase die tot overexpressie wordt gebracht in een groot aantal subtypes van kanker. Verschillende PIM-remmers worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende maligniteiten. De identificatie van een PIM1-translocatie in een geval van menselijke T-LBL en het idee dat PIM1 tot overexpressie wordt gebracht in een aanzienlijke fractie van humane T-ALL's en T-LBL's suggereert een belangrijke oncogene rol voor deze serine / threonine-kinasefactor tijdens T-cel transformatie. Desalniettemin blijft het exacte moleculaire mechanisme waardoor PIM1 bijdraagt ​​aan de pathologie van deze ziekte onduidelijk en de rol van PIM1 als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van deze ziekten is niet goed geëvalueerd. In dit project zullen we de genetische mechanismen identificeren die afwijkende PIM1-activering veroorzaken, de oncogene pathways stroomafwaarts van PIM1 definiëren tijdens T-celtransformatie en PIM1-remming evalueren als een nieuwe therapeutische strategie bij menselijke T-celleukemie en lymfoom. We verwachten dat PIM1 een kwetsbaar doelwit zal zijn voor therapeutische interventie met verminderde toxiciteit en een kleine bijwerking als gevolg van specifieke targeting van kankercellen.