Ontwikkeling van een lange termijn proefdiermodel voor perinatale farmacotherapeutische testing voor Bronchopulmonaire Dysplasie

Voortijdige geboorte treft 11% van alle zwangerschappen en is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak bij pasgeborenen. Vooruitgang in de perinatale geneeskunde heeft geresulteerd in de meer accurate voorspelling van vroeggeboorte en meer tijdige interventies die hebben geleid tot verhoogde neonatale overlevingskansen, ook voor extreme premature baby's (≤ 28 weken). De bijbehorende morbiditeit bij overlevenden blijft echter aanzienlijk, vooral in het long- en centrale zenuwstelsel. Op dit moment ontwikkelt 45% van de extreem premature baby's (≤ 28 weken) bronchopulmonale dysplasie (BPD). De ziekte ontwikkelt zich gedurende de eerste levensweken en wordt bepaald door de behoefte aan extra zuurstof op 28 levensdagen of op 36 weken na de menstruatie. BPD wordt gekenmerkt door alveolaire en pulmonale vaatontwikkeling verstoring met variabele longontsteking en fibrose. Het is gedurende het hele leven ongeldig vanwege de daaropvolgende morbiditeit en de gevolgen voor het gezondheidssysteem vanwege het toegenomen gebruik van hulpbronnen. Een tweede groot probleem zijn de neurocognitieve gevolgen na zowel vroege (<34 weken zwangerschap) als late (34-36 weken zwangerschap) vroeggeboorte. De term ‘encefalopathie van prematuriteit’ (EoP) is voorgesteld om het typische hersenletsel en de resulterende neurologische gevolgen van vroeggeboorte te definiëren. Zowel voor BPD als EoP is er momenteel geen beschikbare behandeling, dus de ontwikkeling van nieuwe therapieën blijft noodzakelijk. De reden ligt in het ontbreken van een ideaal proefdiermodel voor onderzoek naar perinatale geneesmiddelen. In dit verband. In dit verband heeft het Toelen-Deprest Lab aan de KU Leuven een prematuur konijnenmodel van BPD ontwikkeld dat prematuriteit (pups geleverd op dag 28 van de zwangerschap, termijn 31 dagen) combineert met een geleidelijke overgang naar een BPD-achtig fenotype in de loop van 7 dagen. Premature konijnenjongen blootgesteld aan een hoog niveau van hyperoxie (≥95% O2) ontwikkelen longfunctieafwijkingen, morfologisch vereenvoudigde alveoli en tekenen van pulmonale hypertensie. Tegelijkertijd heeft deze onderzoeksgroep ook een prematuur konijnenmodel (zonder hyperoxie) ontwikkeld met duidelijke neurobehaviorale, hersenhistopathologische en karakteristieke MRI-resultaten die de belangrijkste kenmerken van EoP nabootsen. Deze modellen zijn ook door Chiesi België geïdentificeerd als geschikte modellen voor het bevorderen van de preklinische ontwikkeling van kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van BPD en EoP. Hoewel het model onbetwistbare waarde heeft getoond, heeft dit project als doel de translationele kracht van het model te verbeteren en het tijdsbestek tot 28 dagen uit te breiden, om (1) het ontstaan en de ontwikkeling van BPS in de loop van de tijd te volgen, om voor het eerst te onderzoeken , de gerelateerde cerebrale effecten en om de langetermijneffecten van farmacologische interventie aan te pakken. Momenteel worden de premature konijnenjongen blootgesteld aan extreme hyperoxie (≥ 95% O2) gedurende slechts 7 dagen, gedurende welke ze kunstmelk krijgen. In dit project zullen de omstandigheden waarin pups de eerste dagen worden blootgesteld aan zuurstofniveaus lager dan 95% (met een geleidelijk verder spenen aan normoxie na dag 7) worden geëvalueerd. Konijnpups worden door pleegmoeder borstvoeding gegeven. Dit zou het mogelijk moeten maken om de overleving van de pups te verlengen (tot 28 dagen) waardoor de chroniciteit die is waargenomen in het klinische neonatale scenario van BPS beter wordt gereproduceerd. Naast de BPD-gerelateerde veranderingen, beoogt dit project ook de cerebrale effecten te onderzoeken die worden veroorzaakt door vroeggeboorte en hyperoxie, om een vroeggebaseerd hyperoxie-bevorderd konijnmodel te creëren dat kan worden gevolgd tot dag 28 en kan worden geanalyseerd in termen van farmacokinetiek, histologie, biochemie, MRI-beeldvorming, longfunctie en neuro-gedragstesten. Dit verbeterde BPD / EoP-model zal een uniek chronisch model zijn voor translationeel perinataal onderzoek.