Preklinische studies naar de preventieve effecten van neureguline-1 op acuut nierfalen.

Acuut nierfalen (Acute Kidney Injury, AKI) is een frequente en dodelijke verwikkeling van tal van ziektebeelden. Hierbij worden de interacties tussen renale endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen verstoord, waardoor onomkeerbare nierschade kan optreden. Hoewel mortaliteitscijfers bij AKI oplopen tot 60%, is er nog geen geneesmiddel op de markt. De potentieel beschermende effecten van neureguline-1 (NRG-1) in de nier vormen een nieuwe onderzoekpiste voor de behandeling van AKI. Het Laboratorium Fysiofarmacologie is reeds 10 jaar expert in translationeel onderzoek op NRG-1, een epidermale groeifactor, die voornamelijk gekend is voor zijn rol in de ontwikkeling van het hart en zenuwstelsel. Begin 2015 werd in het laboratorium waargenomen dat activatie van het renaal NRG-1/ErbB systeem met recombinant NRG-1 in muizen een beschermend effect heeft op AKI geïnduceerd door jodiumhoudende contrastvloeistof. In dit project zullen we de waarnemingen omtrent AKI verder uitwerken, en de onderliggende mechanismen ontrafelen. De belangrijkste doelstelling van dit project is het aantonen en verklaren van de beschermende effecten van het NRG-1/ErbB systeem in AKI. Deze doelstelling zal in afzonderlijke experimenten getest worden via de techniek van "gain and loss of function": dierenmodellen met specifieke genetische deletie van ErbB4 ter hoogte van endotheelcellen, tubulaire epitheelcellen en inflammatoire cellen (myeloïde cellen) zullen worden ontwikkeld ("loss of function"). Deze muizen (samen met hun wild type controles) zullen worden blootgesteld aan diverse vormen van acuut nierfalen, namelijk jodiumhoudende radiocontrast-geïnduceerd en ischemie/reperfusie-geïnduceerd acuut nierfalen, in afwezigheid of aanwezigheid van NRG-1 ("gain of function"). De kwantificatie van acuut nierfalen zal gebeuren aan de hand van (i) de evaluatie van de glomerulaire filtratiesnelheid d.m.v. FITC-sinistrine klaring en creatinine metingen; (ii) histomorfologische en (immuno)histochemische analyse; en (iii) analyse van mRNA-expressie van inflammatoire mediatoren. Dit onderzoek moet aantonen of NRG-1, naast een potentiële therapie voor hartfalen, eveneens ontwikkeld kan worden als een nieuwe therapie voor acuut nierfalen.

Trefwoorden:TUBULUSNECROSE, NEUREGULINE-1, NIERZIEKTE, ONTSTEKING

Disciplines:Fysiologie, Urologie en nefrologie