Doelwit-geleide synthese (DGS) van enzyme-inhibitoren via een twee-componenten cyclocondesatiereactie met urokinase plasminogeen activator (uPA) als modeldoelwit.

Een eigenschap die alle hedendaagse strategiën voor geneesmiddel-ontdekking met elkaar delen, is hun afhankelijkheid van iteraties van ontwerp, synthese en potentie-evaluatie, waarbij keer op keer meer geoptimaliseerde structuren worden bekomen. Dit is een zeer tijds- en kostenintensief proces dat significant kan worden ingekort door de implementatie van zogenaamde doelwit-geleide synthese (DGS). Deze strategie berust op de directe assistentie van het geneesmiddel-doelwit, dat dienst doet als een fysiek sjabloon voor de selectie van nuttige geneesmiddel-fragmenten en deze vervolgens assembleert tot afgewerkte liganden. Op deze manier worden synthese en potentie-bepaling, samen met aspecten van het moleculaire ontwerp, gecombineerd tot één enkele tijdsefficiënte stap. Gedurende de laatste 15 jaar werd een beperkte maar overtuigende proof-of-concept voor DGS beschreven in de literatuur. Desalniettemin blijft een verdere verkenning van bio-orthogonale chemie die toegankelijk is voor DGS noodzakelijk om de praktische waarde van doelwit-geleide benaderingen voor geneesmiddel-ontdekking te vergroten. In deze context werd onze aandacht getrokken door een recent ontdekte cyclocondensatiereactie van 2-hydrazinopyridines en aldehydes tot triazolopyridines. De triazolopyridines verkregen door middel van dit protocol vertonen een sterke structurele gelijkenis met imidazopyridines. Derivaten van voornoemd basismotief zijn op hun beurt potente inihibitoren van urokinase en werden recent gerapporteerd door onze groep. Vanwege hun eenvoudigere bereiding beschouwen we triazolopyridines nu als potentieel interessante structuren voor DGS of uPA-inhibitoren.Het doel van dit project is (1) uitbreiding van de beperkte types chemie toegankelijk voor DGS door de introductie van een nieuwe doelwit-geleide twee-componenten cyclisatiereactie, leidende tot (2) nieuwe triazolopyridine uPA-inhibitoren. Verder zullen (3) computationele benaderingen ontwikkeld worden om de resultaten van de doelwit-geleide strategie te modelleren en te rationaliseren. Als modeldoelwit voor dit project werd urokinase plasminogeen activator (uPA) gekozen, een intimiderend maar tegelijk veelbelovend geneesmiddel-doelwit. De mogelijkheid om nieuwe geneesmiddelachtige, laag-nanomolaire inhibitoren van uPA te bekomen zal worden aangewend om de waarde van doelwit-geleide benaderingen te evalueren. Gezien de status van uPA als gevalideerd oncologisch doelwit zullen nieuwe inhibitoren van dit enzyme een significante waarde betekenen voor geneesmiddel-ontdekking.

Trefwoorden:UROKINASE, DOELWIT-GELEIDE SYNTHESE (DGS), TWEE-COMPONENTEN CYCLOCONDENSATIE, DRUG DESIGN

Disciplines:Systeembiologie, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen