Gα subunits als intracellulaire partners van WNT16 in osteoblasten - een functionele analyse

Osteoporose is een vaak voorkomende botaandoening die gekenmerkt wordt door een pathologisch lage botdensiteit enerzijds en veranderingen in de micro-architectuur van het botweefsel anderzijds, wat leidt tot een verhoogd risico op fracturen. Op dit moment wordt één op drie vrouwen en één op vijf mannen ouder dan 50 jaar geconfronteerd met een osteoporotische fractuur, wat maakt dat osteoporose een ernstig gezondheidsprobleem is van onze vergrijzende samenleving. Hiertoe werden het afgelopen decennium verschillende kandidaatgen en genoomwijde associatiestudies uitgevoerd om nieuwe mogelijke therapeutische aangrijpingspunten voor osteoporose te identificeren. In verschillende van deze genetische studies werd het WNT16 gen, een modulator van de WNT signaaltransductie, geassocieerd met botdensiteit en fractuurrisico. De daaropvolgende in vitro en in vivo functionele studies tonen eveneens aan dat WNT16 een potentieel aangrijpingspunt kan zijn voor de behandeling van osteoporose en dat nieuwe behandelingsstrategieën die de regulatie van WNT16 beïnvloeden, eveneens interessant kunnen zijn.Het doel van dit project is daarom de reeds gekende intracellulaire effecten van WNT16 op de WNT signaaltransductie in osteoblasten te verklaren. Onze preliminaire data tonen immers aan dat WNT16 zowel de canonieke als de niet-canonieke WNT signaalwegen kan activeren in osteoblasten, waarbij de activatie van de canonieke WNT signaalweg bovendien gebeurt op een atypische manier. De huidige literatuur suggereert dat deze preliminaire data verklaard kunnen worden door de rekrutering van specifieke Gα-subunits naar de Frizzled receptor nadat WNT16 hierop bindt op de osteoblasten. Om dit na te gaan zullen we knockdown uitvoeren van deze Gα-subunits in osteoblasten, waarna we de activiteit van de verschillende WNT signaalwegen door WNT16 gaan monitoren. De uitvoering van deze functionele experimenten kan bijdragen tot een verbeterd inzicht in het effect van WNT16 op osteoblasten. Deze kennis kan op lange termijn zeker waardevol zijn in het onderzoek naar nieuwe behandelingsstrategieën om in de toekomst het risico op osteoporotische fracturen te reduceren.

Trefwoorden:OSTEOBLASTEN, OSTEOPOROSE

Disciplines:Systeembiologie