Karakterisatie en analyse van in vivo intracraniele modellen voor glioblastoma

Glioblastoma (GBM) is de meest agressieve intrinsieke hersentumor in volwassenen. Ondanks maximale therapie, bestaande uit chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, blijft GBM grotendeels onbehandelbaar met een gemiddelde algemene overleving van minder dan 15 maanden. GBM wordt meestal gekarakteriseerd door complexe chromosomale afwijkingen. In vergelijking met andere kankers is de mutationele last middelmatig, ze zijn gericht op verschillende pathways. De patho-biologie van GBM wordt nog ingewikkelder door een uitgebreide inter- en intratumorale heterogeniteit met een grote variatie van genomisch en transcriptioneel uiteenlopende fenotypes, waardoor het matchen van de juiste therapie aan de juiste patiëntenpopulatie moeilijk is. Pathologisch, GBM is gekarakteriseerd als een hoog infiltratieve tumor die significante heterogeniteit vertoond met betrekking tot de expressie van astrocytisch en neurale/kanker stam cel eigenschappen. Daarnaast wordt het beschouwd als een T cel ‘cold’ tumor, met lage nummers van tumor infiltrerende T cellen (TILs), die, als ze de tumor infiltreren, algemeen een terminaal uitgeput fenotype hebben. Aan de andere kant, GBM tumoren zijn verreikt met regulatorische T-cellen, terwijl het meest voorkomende immunogene cel type tot de myeloid lijn behoord met anti-inflammatoire polarisatie. De uitgebreide immunosuppressieve aard van GBM wordt beschouwd als multifactorieel met een groot aantal tumor en TME afgeleide factoren die de uitvoering van een effectieve immuun respons verhinderen.

Om de therapeutische opties voor GBM te bestuderen, zijn muis modellen die de moleculaire en histologische karakteristieken van glioblastoma bevatten hoog nodig. Deze omvatten vaak patiënt afgeleide xenograften (PDX), deze zijn zeer bevorderlijk om intrinsieke tumor eigenschappen te bestuderen. Syngene muis modellen van GBM worden gebruikt om de interactie van de tumor en zijn micro-omgeving te bestuderen, alsook met cellen van het inflammatoir systeem. Terwijl de protocollen om PDX modellen te ontwikkelen goed zijn vastgelegd, de momenteel beschikbare syngene muis modellen recapituleren slechts een kleine subset van humane GBM.

In dit project zal ik nieuwe syngene muis modellen van GBM ontwikkelen door het intracraniaal introduceren van een variatie van oncogene combinaties die typisch gevonden worden in GBM, deze modellen nauwkeurig karakteriseren (genetisch en histologisch) en deze modellen gebruiken om nieuwe immunotherapeutische behandelingen te testen in combinatie met de huidige standaard behandeling.