< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van effectieve strategieën om infecties met het hepatitis E-virus te bestrijden of te behandelen

Het hepatitis E-virus (HEV) is verantwoordelijk voor ongeveer 20 miljoen infecties per jaar. Gewoonlijk resulteren de infecties met HEV in een zelfbeperkende, acute ziekte. HEV-infecties kunnen echter leiden tot acute hepatitis, die zich verder kan ontwikkelen tot chronische hepatitis, vooral bij ontvangers van solide orgaantransplantaties. Bovendien lopen zwangere vrouwen met name een hoog risico op het ontwikkelen van ernstige complicaties als gevolg van acute hepatitis met een fatale afloop in 30% van de gevallen. HEV komt het meest voor in ontwikkelingslanden met onvoldoende watervoorziening en milieusanering. Grote hepatitis E-epidemieën zijn gemeld in Azië, het Midden-Oosten, Afrika en Midden-Amerika.

Geneesmiddelen met bewezen veiligheid en effectiviteit ontbreken, evenals grote gerandomiseerde klinische onderzoeken. Op basis van de potentiële werkzaamheid in kleinschalige onderzoeken is ribavirine het meest voor de hand liggende medicijn bij patiënten met HEV-infectie, maar heeft verschillende bijwerkingen en kan leiden tot incidenteel falen van de behandeling. Naast medicijnen werd een vaccin op basis van recombinante virale eiwitten ontwikkeld, maar de ontwikkeling werd gestopt vanwege de lage / geen winstgevendheid in ontwikkelde landen. Momenteel is China het enige land waar een vaccin (HEV 239) is goedgekeurd voor de preventie van hepatitis E. De WHO heeft echter geen aanbeveling gedaan voor routinematig gebruik van het HEV 239-vaccin vanwege gebrek aan bewijs.

Het laboratorium van Prof. Neyts genereerde een chimeer JEV / HEV-vaccin met het doel infecties veroorzaakt door HEV evenals het Japanse encefalitisvirus (JEV) te voorkomen; beide virussen komen veel voor in Azië. Studies bij muizen hebben al aangetoond dat antilichamen tegen de ruggengraat van dit vaccin (d.w.z. JEV) worden gegenereerd. Of antilichamen tegen HEV worden gegenereerd, moet nog worden bepaald, omdat testen op HEV momenteel ontbreken. Om de immunogeniteit van het chimere JEV / HEV-vaccin te kunnen evalueren, zal een toolbox worden ontwikkeld. In het bijzonder voor HEV moeten referentiesera worden gegenereerd en zullen een indirecte immunofluorescentietest (IIFA) en een serumneutralisatietest voor de detectie van anti-HEV-antilichamen worden ontwikkeld. Zodra deze assays zijn vastgesteld, zullen we de immunogeniciteit evalueren, evenals de werkzaamheid van de chimere JEV / HEV-kandidaat. Hiertoe kunnen verschillende diermodellen worden gebruikt: athymische naakte ratten (T-cel deficiënt), interferon (IFN) type 1 receptor knock-out (Ifnar - / -) muizen, IFN type I en type II receptor knock-out (AG129) muizen, een gehumaniseerd muizenlevermeraera-infectiemodel (in samenwerking met Philip Meuleman van UGent) en / of een varkensmodel (Wim van der Poel, Wageningen Universiteit, Nederland).

Een screeninginspanning in het lab van Prof Neyts met behulp van een bibliotheek van nucleoside-analogen van Janssen Pharmaceutica (JP) leidde tot de identificatie van potentiële hits. Sommige verbindingen vertoonden antivirale activiteit in het nanomolaire bereik. Samen met JP zullen we deze verbindingen verder optimaliseren en karakteriseren (zowel in vitro als in vivo). De werkzaamheid van de verbindingen kan worden geëvalueerd met behulp van het rattenmodel. Aangezien ratten echter hoge niveaus van esterase-activiteit in het maagdarmkanaal en serum hebben, wat resulteert in snelle afbraak, zal een alternatief model met zebravis worden vastgesteld en gebruikt (een zebra vis model was al voor norovirus vastgesteld). Alle andere verbindingen, geen nucleoside-remmers, die in toekomstige schermen in het laboratorium kunnen verschijnen, komen in aanmerking voor testen in het rattenmodel.

Datum:4 nov 2019 →  4 nov 2023
Trefwoorden:antivirals, Hepatitis E virus, vaccine, JEV
Disciplines:Virologie, Andere organische elementen en verbindingen
Project type:PhD project