Sarcopenie: een zoektocht naar onderliggende werkingsmechanismen en analyse van het effect van een multilaterale anabole interventie

Sarcopenie is een progressieve spierziekte die gekenmerkt wordt door het verlies van  spiermassa en spierfunctie, hetgeen leidt tot "spierfalen". Primaire sarcopenie is leeftijdsgebonden en is een toenemend probleem in deze vergrijzende maatschappij.  Het treft vooral ouderen en kan een ernstige impact hebben op hun dagelijkse leven, bv. door vermindering van de wandelsnelheid, moeite om de trap op te gaan en zware voorwerpen op te heffen zoals boodschappen. Één van de belangrijkste mechanismen achter het ontstaan van sarcopenie is de chronische laaggradige inflammatie die samenhangt met het verouderingsproces, de zogenaamde "inflammageing". Hoe dit exact sarcopenie veroorzaakt is nog niet geheel duidelijk.

Het algemene doel van dit doctoraatsproject was om nieuwe inzichten te verwerven in de rol van ‘inflammageing’ in de ontstaansmechanismen en de behandeling van sarcopenie. Er werd speciale aandacht besteed aan de rol van omega-3 poly onverzadigde vetzuren in sarcopenie, aangezien omega-3 ontstekingsremmende eigenschappen bezit. Extra aandacht voor hun rol in sarcopenie kan helpen om de relatie ‘inflammageing’-sarcopenie te onderzoeken. Deze doctoraatsthesis bevat vijf hoofdstukken waarin omega-3 en inflammatoire merkers centraal staan. Wat omega-3 betreft, lag de focus van deze thesis op het onderzoeken van de rol van omega-3 in de preventie en behandeling van sarcopenie te onderzoeken (hoofdstuk 1), naast het bestuderen van omega-3 en 6 inname via de voeding en status van deze vetzuren bij ouderen met sarcopenia (hoofdstuk 2). In verband met de inflammatoire merkers, onderzochten we het verband tussen inflammatoire merkers en sarcopenie bij Europese mannen van middelbare leeftijd en ouder (hoofdstuk 3), alsook in ouderen die al aan sarcopenie lijden (hoofdstuk 4). Tenslotte werd in hoofdstuk 5 het eiwitexpressie profiel van skeletaal spierweefsel vergeleken tussen ouderen met lage spierkracht en ouderen met bewaarde spierkracht.

In het kader van hoofdstuk 2, 4 en 5 van dit doctoraatsproject, gebruikten we data van de lopende Exercise and Nutrition for Healthy AgeiNg (ENHANce) studie. ENHANce rekruteert ouderen met sarcopenie (65 jaar of ouder) en heeft als doel het effect van gecombineerde anabole interventies (eiwitsupplement, omega-3 supplement en een oefenprogramma) op fysieke prestaties van ouderen met sarcopenie te beoordelen, in vergelijking met een enkelvoudige interventie of placebo door middel van een tripel geblindeerde gerandomiseerde studie.  Voor hoofdstuk 3 gebruikten we data van de European Male Aging Study (EMAS). EMAS is een prospectieve cohort studie, voornamelijk gericht op het onderzoeken van de hormonale invloed op de gezondheid van verouderende mannen. De deelnemers werden onderzocht op baseline (2003-2005) en opnieuw na een follow-up van ongeveer 4,3 jaar.

In hoofdstuk 1 werd een literatuuroverzicht gegeven van bestaande observationele en interventionele studies over omega-3 en sarcopenie, alsook werden enkele potentiële werkingsmechanismen besproken. Wat dit laatste betreft, vonden we dat omega-3 ontstekingsremmende effecten heeft en als zodanig de ontsteking die aan de basis ligt van sarcopenie (‘inflammageing’) zou kunnen tegenwerken. Bovendien zou omega-3 ook sarcopenie kunnen tegengaan door het verbeteren van insulineresistentie en het verlagen van de anabole weerstand, die kenmerkend is bij het verouderen. Over het algemeen toonden de gevonden observationele studies een positief verband tussen de inname van omega-3 via de voeding en verschillende parameters die bepalend zijn voor sarcopenie, zoals handknijpkracht, spiermassa, wandelsnelheid, en het risico op functionele achteruitgang bij ouderen. Als we kijken naar studies die het effect van omega-3 supplementen onderzochten, suggereerden deze dat het gebruik ervan de wandelsnelheid, spierkracht en spiermassa bij ouderen zou kunnen verbeteren. Gecombineerd met een oefenprogramma bleken omega-3 supplementen het effect van weerstandstraining te vergroten. Helaas wezen niet alle observationele en interventionele studies rond relatie tussen omega-3 en sarcopenie studies in dezelfde richting. De huidige wetenschappelijke kennis heeft dus nog steeds cruciale hiaten wat betreft de dosering, samenstelling, modaliteit (alleen of gecombineerd met oefenprogramma’s) en duur van omega-3 supplementen in het kader van  sarcopenie.

In hoofdstuk 2 werd de relatie tussen de inname van omega-3 en 6 via de voeding, de voedingsstatus van deze poly onverzadigde vetzuren (gemeten in de rode bloedcel) en sarcopenie onderzocht in deelnemers van ENHANce. De resultaten tonen dat ouderen met sarcopenie een inname van omega-3 en -6 hebben die lager is dan de aanbevolen dagelijkse inname. Bovendien was er geen goede correlatie tussen de inname via de voeding - beoordeeld aan de hand van voedingsdagboekjes - en de voedingsstatus van deze poly onverzadigde vetzuren. Bij het exploreren van de associaties tussen de inname en de status van omega-3 en 6 in deze populatie bleek de inname van EPA, DHA en LA geassocieerd met indirecte sarcopenie kenmerken zoals levenskwaliteit en fysieke activiteit (EPA). De voedingsstatus van ALA (invers) evenals DHA en de verwante O3I (positief) waren gecorreleerd met een directere sarcopenie parameter, namelijk de spiermassa. Daarenboven  waren DHA en O3I status positief gerelateerd met scores rond levenskwaliteit (zoals de SF-36 mentale component score en SarQoL). Daarnaast bleek de status van EPA en O3I geassocieerd met fysieke activiteit (stappen/dag).

Het doel van hoofdstuk 3 was om de relatie te onderzoeken tussen inflammatoire merkers (hs-CRP, WBC en albumine) en sarcopenie of aanverwante kenmerken bij mannen van middelbare leeftijd of ouder (40-79 jaar) die deelnamen aan de EMAS studie. In het cohort van Leuven en Manchester (n=447) was de hoeveelheid witte bloedcellen (WBC) omgekeerd evenredig geassocieerd met de wandelsnelheid, terwijl er geen andere significante associaties tussen de onderzochte inflammatoire merkers en sarcopenie kenmerken (spierkracht, spiermassa en fysieke prestaties) werden gevonden. Daarnaast werd ook de associatie met spierkracht van de knie onderzocht in de deelnemers van het Leuvense cohort (n=277). Dit toonde aan dat het WBC gehalte ook omgekeerd evenredig geassocieerd was met isometrische 90° en isokinetische 60°/s uitkomsten van kracht. Bovendien bleken de gehaltes van hs-CRP en WBC ook omgekeerd evenredig geassocieerd met zowel fysieke activiteit (PASE score) als de fysieke component van de levenskwaliteit score SF-36 in een groter aantal van de EMAS deelnemers (n=2577). Wat betreft de longitudinale analyses, waren de baseline niveaus van hs-CRP, WBC en albumine niet voorspellend voor een achteruitgang in handknijpkracht, duur van de stoeltest, spiermassa, wandelsnelheid, fysieke activiteit of levenskwaliteit, noch met het ontstaan van sarcopenie op follow-up.

In hoofdstuk 4 werd de correlatie tussen inflammatoire merkers (hs-CRP, albumine, IL-1b, IL-6, IL-8 en TNF-a) en sarcopenie-gerelateerde kenmerken onderzocht bij ouderen met sarcopenie in de ENHANce studie. In tegenstelling tot de verwachte inverse relatie, suggereerden onze bevindingen een positieve correlatie van IL-1β met de handknijpkracht, alsook van IL-6 met de spiermassa. Anderzijds was het aantal stappen - zoals verwacht – wel omgekeerd evenredig gecorreleerd met IL-6.  Het is evenwel mogelijk dat geslacht een bijzondere rol speelt in de interactie tussen ‘inflammageing’ en sarcopenie, aangezien de geslachtsspecifieke analyses in deze studie de resultaten drastisch veranderden in vergelijking met wanneer we de gehele studiepopulatie bestuderen. Bij vrouwen was IL-1β positief gecorreleerd met handknijpkracht en spiermassa, terwijl IL-8 invers gecorreleerd was met handknijpkracht. In de mannen van deze studie werden geen significante associaties gevonden met de voornaamste sarcopenie kenmerken (spierkracht, spiermassa en fysiek functioneren), maar wel een omgekeerde correlatie van de inflammatoire merkers hs-CRP, IL-6 en TNF-α met de score van de SF-36 fysieke component, die de levenskwaliteit gerelateerd aan de fysieke functies weerspiegelt. Deze resultaten moeten echter met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, gezien het lage aantal proefpersonen.  

Tenslotte vergeleken we in hoofdstuk 5 de eiwitexpressie profielen van de m. vastus lateralis tussen ouderen met lage spierkracht en die met bewaarde spierkracht. Spierbiopsies van 24 ouderen uit de ENHANce studie en een recente studie van Dalle et al. werden geïncludeerd (13 met bewaarde en 11 met lage spierkracht). Verrassend genoeg bleken de katabole pathways (d.w.z. FOXO1/3a, MuRF1, MAFbx, LC3b, Atg5, p62) niet verschillend tussen beide groepen, terwijl de mitochondriale merker COX-IV, maar niet PGC1α en citraat synthase, lager bleek in de groep met lage spierkracht. De stressfactoren CHOP en p-ERK1/2 waren hoger in ouderen met lage spierkracht. In tegenstelling tot onze verwachtingen, was de ontstekingsmerker p-p65NF-κB tot zevenmaal hoger bij ouderen met bewaarde van spierkracht. Bovendien was de expressie van myogene factoren (b.v. Pax7, MyoD, desmin) hoger in de groep met lage spierkracht. Kortom, terwijl de verhoogde stressfactoren een uiting kunnen zijn van de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de weefselhomeostase (bijv. als gevolg van verkeerd gevormde eiwitten), zou de verhoging van myogene merkers in de groep met lage spierkracht een poging kunnen zijn om het geleidelijke verlies in spierkwantiteit en -kwaliteit te compenseren.

De bevindingen van deze doctoraatsthesis ondersteunen het bestaan van een mogelijke rol van ‘inflammageing’ in de ontwikkeling en behandeling van sarcopenie. Onze bevindingen kunnen een basis vormen voor de implementatie van omega-3 in de behandeling van sarcopenie, terwijl we wachten op afdoende studiegegevens van interventiestudies bij ouderen met sarcopenie (zoals bijvoorbeeld de ENHANce studie). Tenslotte openen onze bevindingen verschillende nieuwe perspectieven die als aanknopingspunt kunnen dienen voor toekomstig onderzoek naar de interactie tussen inflammatie en sarcopenie.