De rol van regulatoire cellen in post-transplant rejectie

Langdurige overleving na long transplantatie blijft aanzienlijk beperkt als een gevolg van chronisch long allograft disfunctie (CLAD). CLAD is een complexe aandoening die wordt veroorzaakt door een multifactorieel proces met zowel allo-immuun-afhankelijke als -onafhankelijke factoren. Allo-immuun-afhankelijke factoren zijn gerelateerd aan de allo-immuun respons van de recipient gericht tegen de lichaamsvreemde donor, ook wel allograft afstoting genoemd. Het doel van dit doctoraatsonderzoek was om meer inzicht te krijgen in de allo-immuunrespons na longtransplantatie, die leidt tot chronisch falen van het getransplanteerde orgaan.

Ten eerste, werd een retrospectieve studie uitgevoerd om de rol van eosinofielen na humane longtransplantatie te onderzoeken. Deze studie vergeleek de overleving tussen patiënten met hoge en lage bloed eosinofilie waarde (≥8%). Verhoogde bloed eosinofilie werd geassocieerd met een slechtere algemene overleving en een slechtere CLAD-vrije overleving. Verhoogde bloed (≥8%) en verhoogde eosinofilie in broncho-alveolaire lavage (BAL) (≥2%) hadden het slechtste resultaat. Er kon echter geen specifiek mechanistische functie worden toegekend aan eosinofielen in CLAD. Het onderzoeken van afstoting bij humane longtransplanten is moeilijk vanwege de variabiliteit en verschillende externe factoren die onlosmakelijk gelinkt zijn aan long transplantatie.

Ten tweede werden de verschillende aspecten van diermodellen van longtransplantatie besproken. Het gebruik van diermodellen is van groot belang voor mechanistisch onderzoek vanwege de controleerde setting. Het model van orthotope transplantatie van de linkerlong in muizen en ratten heeft de voorkeur om post-transplantcomplicaties te onderzoeken. Dit experimentele model biedt voordelen zoals de beschikbaarheid van genetische modellen, de bestaande immunologische metingen, een gunstige kosten-batenverhouding en de mogelijkheid om experimenten uit te voeren met grote aantallen.

Als derde werd het muizenmodel van orthotope linker long transplantatie gebruikt om de fundamentele immunologische elementen, die essentieel zijn in het proces van longafstoting, te onderzoeken. Het model werd gebruikt met een major genetisch mismatch tussen donor en recipient, waarbij dagelijkse immunosuppressieve behandeling werd toegediend aan de recipient. Het afstotingsproces volgde de basisprincipes van een klassieke immuunrespons, met een piek op dag zeven na longtransplantatie, waarbij zowel aangeboren, maar voornamelijk adaptieve immuun cellen betrokken waren.

Tot slot werden de structurele veranderingen die gepaard gaan met longafstoting na muistransplantatie onderzocht. We hebben aangetoond dat longafstoting begint bij de bloedvaten in een vroeg stadium, gevolgd door de vorming van lymfoïde follikels rondom de bloedvaten, en vervolgens evolueert naar perivasculaire fibrose. Opmerkelijk is dat CD31+ endotheel cellen een cruciale rol spelen in het afstotingsproces, waarbij ze activatie vertonen en afnemen op dag zeven na transplantatie in de allograft muizen. Het is echter belangrijk om te erkennen dat de huidige klinische focus voornamelijk gericht is op de luchtwegen, door middel van longfunctiemetingen en de pathologische veranderingen in de kleine luchtwegen (obliteratieve bronchiolitis). Het bevorderen van het herstel van de bloedvaten en/of het beschermen van de endotheel cellen zou een essentiële strategie kunnen zijn om de resultaten na longtransplantatie te verbeteren.

Dit doctoraatsonderzoek heeft waardevolle inzichten geboden in de fundamentele principes van longafstoting, waarbij gebruik werd gemaakt van een relevant preklinisch diermodel. De bevindingen benadrukken de aanwezigheid van een allesomvattende immuunrespons na longtransplantatie in muizen, met een significante betrokkenheid van het vasculaire compartiment in de initiële fase.