Antisense oligonucleotide therapie voor genetisch heterogene zeldzame ziekten

Ongeveer 350 miljoen personen wereldwijd lijden aan een zeldzame ziekte, die gedefinieerd wordt als een aandoening die voorkomt in minder dan 2,000 individuen. Er werden al meer dan 7,000 verschillende zeldzame ziekten geïdentificeerd, waarvan 80% met een genetische oorzaak. Recente grootschalige sequencing initiatieven hebben geleid tot een snelle en accurate genetische diagnose, een noodzaak voor genoom-gebaseerde precisie geneeskunde.

Het doel van dit project is de ontwikkeling van nieuwe antisense oligonucleotide (ASO) therapieën voor zeldzame ziekten. ASOs moduleren genexpressie via ofwel RNA degradatie ofwel sterische hinder. Ze zijn meer kosteneffectief, breder toepasbaar en minder immunogeen in vergelijking met klassieke geneesmiddelen gericht tegen eiwitten. In dit project zullen we erfelijke netvliesaandoeningen (IRDs), een belangrijke oorzaak van vroegtijdig visus verlies, bestuderen als proof of concept. Het humane oog is bijzonder geschikt voor lokale toediening van gentherapie omwille van de grootte, gemakkelijke bereikbaarheid en immuun-status, en verschillende klinische trials zijn reeds lopend voor oculaire gentherapie. IRDs zijn monogenisch maar genetisch heterogeen: meer dan 260 ziektegenen werden reeds geïdentificeerd. Het doel van deze studie is de identificatie en karakterisatie van IRD genen die geschikt zijn voor ASO therapie, en de ontwikkeling van een platform voor de functionele evaluatie van ASO behandeling in 2D en 3D retinale modellen. We zullen geïnduceerde pluripotente stamcellen genereren van patiëntencellen en deze vervolgens differentiëren naar fotoreceptor precursor cellen, retinaal pigment epitheel of retinale organoiden om zo de ASOs te evalueren en optimaliseren in de genetische achtergrond van de patiënt. Het resulterend platform voor de ontwikkeling en evaluatie van ASO behandelingen zal ook toepasbaar zijn voor andere zeldzamen ziekten die bestudeerd worden aan de UGent.