Opheldering van de rol van ATP13A3 bij pulmonale arteriële hypertensie

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een levensbedreigende

aandoening met een slechte overlevingskans door het gebrek aan

een afdoende therapie. Er is daarom nood aan een nieuwe

therapeutische strategie voor de behandeling van PAH. Onlangs

onthulde een genetische screening in een cohort van PAH-patiënten

pathologische, dominante mutaties in een nieuw gen, ATP13A3.

ATP13A3 is nauw verwant aan ATP13A2, en we toonden al aan dat

ATP13A2 een polyamine transporter is. Polyamines zijn essentiële

organische kationen voor de cel en een verstoorde polyamine

homeostase draagt bij tot verschillende aandoeningen. We willen

aantonen dat ATP13A3 ook een polyamine transporter is en dat

dominante PAH-mutaties het polyamine transport en opname in de

cel verhogen, wat kan leiden tot een toxische verhoging van

polyamine metabolieten. Om dit te bevestigen en ATP13A3 als

therapeutisch doelwit te valideren, zullen we (i) de biochemische

eigenschappen van ATP13A3 WT en PAH mutanten karakteriseren;

(ii) het PAH-ziektemechanisme en het effect van ATP13A3 op

polyamine homeostase bepalen in cellulaire modellen; (iii) testen of

het ziekte fenotype in onze celmodellen kan worden geblokkeerd

door ATP13A3 inhibitie. Verder zal een high throughput screening

assay geoptimaliseerd worden voor screening naar ATP13A3

inhibitoren in het Center for Drug Design and Discovery. De rol van

ATP13A3 in PAH ziektemodellen zal verder verkend worden in

samenwerking met Dr. N. Morrell (Universiteit van Cambridge).