Genetische ziektemechanismen bij het ontstaan van perifere T-cel lymfomen

De term perifeer T-cel lymfoom behelst een heterogene groep van kwaadaardige aandoeningen die hun oorspring vinden in mature, post-thymische T cellen. Deze aandoeningen hebben gewoonlijk een slechte prognose met een gemiddelde vijfjaarsoverleving van 30-40%. Tot 25% van de patiënten hebben een primair refractaire ziekte. Daarnaast zal nog eens 50% hervallen na eerstelijnstherapie. Er is nood aan doeltreffendere behandelingen, maar verschillende obstakels bemoeilijken dit. Vooruitgang in sequenering technologieën heeft het mogelijk gemaakt om genomische afwijkingen op te sporen in perifere T-cel lymfomen in het voorbije decenium. Toch blijft kennis van deze afwijkingen onvolledig omwille van de heterogeniteit en zeldzaamheid van heel wat subtypes. Bovendien missen we functionele validatie voor de meerderheid van deze mutaties door ontbreken van representatieve cellijnen en moeilijkheden om deze ziekte te modelleren in muizen.

Voor deze thesis maakte ik gebruik van next-generation sequenering technieken op genomische schaal om nieuwe, recurrente genetische afwijkingen te identificeren in perifere T-cel lymfomen en ontwikkelde ik celsystemen en muismodellen om de pathogeniciteit van geselecteerde mutaties te bestuderen. Deze thesis bestudeert de biologische activiteit van nieuwe genfusies in perifere T-cel lymfomen, die uit deze analyse naar voor kwamen. Genfusies zijn een recurrent ziektemechanisme in verschillende hematologische maligniteiten. Genfusies zijn vaak typerend voor een bepaalde entiteit en kunnen een aanknooppunt zijn voor gerichte therapie.

In folliculaire T-cel lymfomen heb ik genfusies geïdentificeerd waarbij de FES tyrosine kinase familieleden FES en FER betrokken zijn. Ondanks de centrale rol van STAT3 in T folliculaire helper cellen, is de bijdrage van STAT3 aan de pathogenese van folliculaire T-cel lymfomen onduidelijk. We tonen aan dat ITK::FER en RLTPR::FES fusieproteïnes bijdragen aan STAT3 activatie in folliculaire T-cel lymfomen.

In hetzelfde cohort stelde ik een FYN::TRAF3IP2 genfusie vast in 10-15% van de gevallen en een geïsoleerde KHDRBS1::LCK genfusie. Expressie van het FYN::TRAF3IP2 fusieproteïne veroorzaakt perifere T-cel lymfomen met hoge penetrantie in muizen. FYN::TRAF3IP2 fungeert als een E3 ubiquitine ligase en een signaaltransductie adapter proteïne met de klassieke NF-κB signaaltransductiecascade als belangrijkste effector. NF-κB-afhankelijke inductie van anti-apoptotische proteïnen brengt een therapeutische kwetsbaarheid teweeg in FYN::TRAF3IP2-gedreven perifere T-cel lymfomen.

Samengevat, beschrijft deze thesis nieuwe genfusies in perifere T-cel lymfomen. We verschaffen inzicht in de biologische activiteit van deze genfusies die een basis bieden voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën.