Verbeteren van de behandeling van patiënten met chronische inflammatoire aandoeningen door identificatie van predictieve biomerkers en geneesmiddelconcentratie opvolging van nieuwe biologische geneesmiddelen

Psoriasis en inflammatoire darmziekten (IBD), met de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) als de twee belangrijkste subtypes, zijn chronische ontstekingsziekten van respectievelijk de huid en het maag-darmstelsel. Samen treffen deze levenslange ziekten tot 4% van de Westerse bevolking en hebben ze een recidiverend ziekteverloop dat de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk beïnvloedt. Met de introductie van biologische geneesmiddelen, waaronder anti-TNF monoklonale antilichamen en meer recentelijk, anti-integrine en anti-interleukine monoklonale antilichamen, is de behandeling van patiënten met deze ziekten aanzienlijk verbeterd. De doeltreffendheid van deze biologische geneesmiddelen kan echter sterk variëren van patiënt tot patiënt. Sommige patiënten reageren niet op de behandeling (primaire non-responders), terwijl anderen aanvankelijk wel op de behandeling reageren maar na verloop van tijd het gunstig effect verliezen (secundaire non-responders). Een onvoldoende of afwezige therapeutisch effect van de behandeling kan worden veroorzaakt door te lage concentraties van het geneesmiddel in het bloed als gevolg van een hoge ontstekingsgraad of als gevolg van de ontwikkeling van antilichamen tegen het geneesmiddel. Een andere oorzaak kan mechanistisch falen zijn, wat impliceert dat andere ontstekingsmechanismen dan die waartegen het geneesmiddel is gericht, een belangrijkere rol spelen in de ziekte.

Therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM), d.w.z. de meting van geneesmiddelconcentraties in het bloed van de patiënt, is een waardevol instrument om de behandeling van patiënten met chronische ontstekingsziekten te optimaliseren. Voor anti-TNF biologische geneesmiddelen (bv. infliximab en adalimumab) hebben meerdere studies namelijk aangetoond dat hogere geneesmiddelconcentraties in het bloed geassocieerd zijn met betere klinische resultaten en minder chirurgische ingrepen en ziekenhuisopnames. Bijgevolg zou het meten van de geneesmiddelconcentratie gebruikt kunnen worden om patiënten te identificeren die te lage waarden hebben en die baat zouden kunnen hebben bij een aanpassing van de behandeling. Bovendien kan de patiënt antilichamen tegen het geneesmiddel ontwikkelen, ook wel immunogeniciteit genoemd. Deze antilichamen zijn in verband gebracht met lagere geneesmiddelconcentraties en een verminderde respons op de therapie. Daarom kan de meting van zowel de geneesmiddelconcentratie als de anti-geneesmiddel antilichaamconcentratie uitlichten wat er met het geneesmiddel gebeurt in de patiënt en de mogelijke redenen voor het falen van de behandeling achterhalen. Voor de twee biologische geneesmiddelen vedolizumab en ustekinumab is de waarde van het opvolgen van geneesmiddel en anti-geneesmiddel antilichaamconcentraties nog onzeker omdat de informatie over het verband tussen geneesmiddelconcentraties in het bloed en therapie response (d.w.z. concentratie-responsrelatie) beperkt is en vragen betreffende immunogeniciteit nog moeten worden opgehelderd. Het doel van dit doctoraatsproject was daarom om te bepalen wat de waarde is van het opvolgen van geneesmiddel en anti-geneesmiddel antilichaamconcentraties bij patiënten met chronische ontstekingsziekten die behandeld worden met vedolizumab of ustekinumab.

In hoofdstuk II hebben we een geneesmiddel-tolerante assay ontwikkeld om zowel vrije als geneesmiddel-gebonden anti-vedolizumab (AVA) antilichamen te meten en hebben we de immunogeniciteit geëvalueerd in vedolizumab-behandelde IBD-patiënten die gestopt zijn met hun behandeling. Met behulp van deze assay kon aangetoond worden dat 3 van de 40 (8%) geïncludeerde IBD-patiënten AVA-positief was in week 6 van de behandeling, terwijl geen AVA werden gedetecteerd bij het laatste infuus van het geneesmiddel, noch 12-20 weken na het stopzetten van de behandeling. Gezien de lage prevalentie en de voorbijgaande aard van AVA in dit cohort van patiënten die stopten met de behandeling met vedolizumab, wijzen deze bevindingen erop dat immunogeniciteit van vedolizumab niet de drijvende kracht is achter het falen van de behandeling in IBD-patiënten. In deze studie hadden primaire non-responders numeriek lagere vedolizumab-concentraties op week 6 vergeleken met secundaire non-responders. Te lage geneesmiddelconcentraties tijdens inductiebehandeling zou dus gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor primaire non-respons.

In hoofdstuk III bepaalden we vedolizumab concentraties in gastro-intestinaal colonweefsel om te evalueren of onvoldoende weefselblootstelling de non-respons op therapie zou kunnen verklaren in UC-patiënten met adequate vedolizumab concentraties in serum. Er werd een significant positieve correlatie waargenomen tussen vedolizumab concentraties in serum en colonweefsel, ongeacht de macroscopische ontstekingstoestand van het weefsel. In de volledige cohort waren de weefselconcentraties van vedolizumab lager bij non-responders dan bij responders. In de subgroep van patiënten met adequate vedolizumab serumconcentraties was er geen significant verschil in vedolizumab weefselconcentraties tussen responders en non-responders. Daarom is onvoldoende weefselblootstelling geen verklaring voor non-respons op therapie bij UC-patiënten met adequate serum vedolizumab concentraties.

In hoofdstuk IV onderzochten we de concentratie-respons relatie van ustekinumab gedurende de eerste 24 weken van de behandeling bij CD-patiënten en bekeken we op welke tijdstippen ustekinumab concentraties patiënten zouden kunnen identificeren die endoscopische remissie bereiken. Concentratie-tijdprofielen toonden aan dat patiënten die endoscopische remissie bereikten een hogere blootstelling aan het geneesmiddel hadden, dan patiënten die geen endoscopische remissie bereikten. Ustekinumab-concentraties waren significant hoger op meerdere dal- en tussentijdse tijdstippen in patiënten die endoscopische remissie bereikten in vergelijking met patiënten die deze doelstelling niet bereikten. Het monitoren van ustekinumab-concentraties op verschillende dal- en tussentijdse tijdstippen gedurende de eerste 24 weken van de behandeling zou kunnen helpen bij het identificeren van CD-patiënten die endoscopische (non)-remissie bereiken.

In hoofdstuk V onderzochten we de relatie tussen ustekinumab serumconcentraties 4 weken na injectie van het geneesmiddel tijdens de onderhoudsbehandeling en de klinische respons bij psoriasispatiënten. Er werd een significant negatieve correlatie waargenomen tussen de klinische score (absolute PASI-score) en ustekinumab concentraties tot 5,9 µg/mL. Ustekinumab concentraties waren hoger in optimale responders (PASI ≤ 2) dan in suboptimale responders (PASI > 2). De drempelwaarde van de ustekinumab-concentratie geassocieerd met een optimale respons werd bepaald op 3,6 µg/mL. Slechts één patiënt (2%) had anti-ustekinumab antilichamen. Deze bevindingen tonen de aanwezigheid aan van een concentratie-responsrelatie op het tijdstip week 4 na geneesmiddel injectie bij psoriasispatiënten behandeld met ustekinumab. Het monitoren van ustekinumab concentraties zou tijdig psoriasispatiënten kunnen identificeren die een te lage blootstelling aan ustekinumab hebben en die baat zouden kunnen hebben bij optimalisatie van de behandeling

Algemeen kan worden gesteld dat de immunogeniciteit van vedolizumab gering is en niet de drijvende kracht achter het falen van de behandeling met vedolizumab bij IBD-patiënten. Het monitoren van geneesmiddelconcentraties bij patiënten met IBD of psoriasis die worden behandeld met vedolizumab of ustekinumab is nuttig en kan clinici helpen bij het optimaliseren van de behandeling met biologische geneesmiddelen.