Een nieuwe functie voor de IRE1/XBP1 signaalas in dendritische cel maturatie

Dendritische cellen (DC's) spelen een cruciale rol als poortwachter van het immuunsysteem en orkestreren de
balans tussen beschermende immuniteit en tolerantie voor eigen antigenen. Wat bepaalt deze schakelaar
tussen tolerogene versus immunogene antigeenpresentatie blijft slecht begrepen.
IRE1 is een endonuclease die de transcriptiefactor XBP1s genereert als onderdeel van de uitgevouwen fase
eiwit reactie. Bovendien kan het endonucleasedomein ook verscheidene mRNA's bij een zieke degraderen
gedefinieerd proces, genaamd RIDD.
We vonden dat in een subset van conventionele dendritische cellen, cDC1s, IRE1 zeer actief is in vaste
staat, hoewel dit niet werd weerspiegeld door de aanwezigheid van een typische XBP1-gensignatuur. cDC1s zijn
gespecialiseerd in crosspresentation van van dode cellen afgeleide antigenen en verlies van XBP1 verlamd dit vermogen.
Dit defect was te wijten aan de afwijkende hyperactivering van IRE1 en RIDD in XBP1  DC's in plaats van aan
het verlies van XBP1's zelf. Om de rol van XBP1 te onderzoeken, werd een transcriptoomanalyse op milt uitgevoerd
cDC1s gesorteerd van WT-, XBP1KO- of XBP1 / IRE1KO-muizen om de doelen van XBP1 en RIDD te plagen
afzonderlijk. Analyse onthulde een geheel nieuwe fysiologische rol voor RIDD in tolerogeen antigeen
presentatie, nauw verbonden met apoptotische celopname.
Het doel van het huidige voorstel is om deze gegevens verder te onderbouwen en de rol van het
IRE1-filiaal in DC's. Wij zijn van mening dat deze bevindingen een grote impact zullen hebben op het gebied van DC-biologie
en auto-immuniteit.