Het herprogrammeren van het tumor metabolisme om immuunsuppressie te overwinnen

Een van de grootste problemen bij het behandelen van tumoren is het ontstaan van therapieresistentie. Deze leidt namelijk onvermijdelijk tot progressie van de kanker en een verhoogde mortaliteit. Immuuntherapie is vandaag de dag één van de meest veelbelovende nieuwe therapeutische opties voor kankerpatiënten. Desondanks, is immuun resistentie ook hier een groot probleem. Therapeutische regimes, zoals immuun checkpoint inhibitors (e.g. α- PD-1 or α-CTLA-4 antilichamen), wenden het potentieel van het immuunsysteem aan zodat de immuun cellen terug in staat zijn om de kankercellen te herkennen en elimineren. Echter, kankercellen hebben verscheidene mechanismen ontwikkeld om te ontkomen aan deze herkenning en zo te ontsnappen aan het immuunsysteem: (i) tumor gemedieerde inhibitie van tumor-geïnfiltreerde CD8+ T-cellen, zogenaamd ’T cell-inflamed’ of ‘hot tumoren’. (ii) tumor gemedieerde T-cel exclusie van de tumor, zogenaamd ‘non-T cell-inflamed’ of “cold” tumoren. (iii) vaak voorkomend, een combinatie van de twee voornoemde mechanismen. Het hoofddoel van ons project is bijgevolg het identificeren van nieuwe mechanismen en therapeutische targets die T-cel fitnes en influx in tumoren bevorderen. Hierdoor zal resistentie tegen immuun checkpoint blokkade overwonnen kunnen worden en de klinische uitkomst verbeteren. De tumor micro-omgeving, een immunosuppressief milieu waarmee de tumor zich omringd, in combinatie met de uitwisseling op cellulair en metabolisch niveau tussen kankercellen en stromacellen, vormen de basis van de immuun resistentie. Om de genetische en metabolische signaalroutes binnen de tumor micro omgeving te identificeren die immuun suppressie en resistentie in de hand werken, hebben we een op maat gemaakte meta-analyse opgestart en uitgevoerd. De sleutelrol van het geïdentificeerde gen in het opwekken van immuun suppressie en zijn therapeutische waarde, zal geëvalueerd worden aan de hand van een in vivo model waarbij het gen is ge-knock-out. De sleutelrol zal gevalideerd zijn wanneer het fenotype van dit model een bevordering van het immuunsysteem vertoond alsook reactiviteit ten opzichte van immuun checkpoint inhibitors. Tot slot, zullen we de mechanismen achter het waargenomen fenotype onderzoeken. Samengevat beogen we met deze studie de sleutelrol van tumormetabolisme te belichten, in het opbouwen van immuun suppressie en deze vervolgens te benutten om de immuunreactie te bevorderen op immuuntherapie.