Bcl-2/Bcl-XL eiwitten als regelaars van calcium-signalen via IP3 receptoren: van nieuwe moleculaire mechanismen tot implicaties voor therapeutica

De celdood-onderdrukkende eiwitten Bcl-2 en Bcl-XL dragen bij tot de overleving van kwaadaardige cellen. Deze eiwitten reguleren ook de eigenschappen van intracellulaire Ca2+-signalen door (rechtstreeks) in te grijpen op IP3 receptoren, intracellullaire Ca2+-vrijzettingskanalen. Echter, de inzichten in de moleculaire basis van deze regeling zijn nog beperkt. In dit project zullen wij een combinatie van moleculaire & celbiologische, biofysische en beeld-gebaseerde benaderingen toepassen om verschillende fundamentele aspecten van IP3R regeling door Bcl-2/Bcl-XL eiwitten en het samenspel tussen Bcl-2/Bcl-XL inhibitoren en Ca2+-signalen op te helderen. Wij zullen onderzoeken hoe een “klein” eiwit zoals Bcl-2 een “groot” kanaal zoals de IP3 receptor kan onderdrukken. We hebben ook een nieuwe Bcl-2-bindingsplaats geïdentificeerd in het ligand-bindingsdomein van de IP3R, echter de moleculaire determnanten en relevantie van deze plaats is niet gekend. Wij zullen ook nagaan of de IP3R/Bcl-2-complexen beïnvloed kunnen worden door fosforylatie en eiwitten die inwerken op Bcl-2. Ten slotte, recent werk van onze groep werpt mogelijks een nieuw licht op de algemeen aangenomen rol van Bcl-XL als eiwit dat de IP3 receptor meer gevoelig maakt aan zijn ligand. Een grondige analyse dringt zich alsook naar de impact van deze mechanismen voor Bcl-XL-afhankelijke kankercellen.

Trefwoorden:Ca2+ signaling, IP3 receptor, Bcl-2 proteins, structure-function, therapeutics, cell death, intracellular Ca2+-release channels, cellular physiology

Disciplines:Celfysiologie