Ontrafelen van genetische modificerende factoren van amyotrofische laterale sclerose (ALS) veroorzaakt door mutaties in FUS en TDP-43

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte met een gemiddelde overleving van 3 jaar na diagnose. Hoewel de meeste gevallen sporadisch zijn (sALS), is 10% van de gevallen familiaal (fALS). FUS en TDP-43 gemuteerde eiwitten vormen hypergefosforyleerde aggregaten in ALS patiënten. Recentelijk heeft mijn lab een nieuw Drosophila FUS-model gegenereerd en een screen van het hele Drosophila genoom uitgevoerd waarbij 78 kandidaat genen van FUS-ALS geïdentificeerd werden. Hieruit bleek dat het verlagen van de genexpressie van GSK3 of PP2A toxiciteit bij FUS-vliegen redt. Normaliter ondergaat het kinase GSK3 een remmende fosforylatie, die in ons vliegmodel minder lijkt te zijn. Mijn hypothese is dat PP2A werkt als een fosfatase voor GSK3. Hyperactief GSK3 kan FUS/TDP-43 ofwel fosforyleren, aggregatie stimuleren of werken op nog ongekende stroomafwaartse substraten. Om deze hypothese te testen, zal ik GSK3-fosforylatie beoordelen in vlieg- en muismodellen en in iPSC-afgeleide motorneuronen en menselijk weefsel van FUS- en TDP-43-mutaties. Verder zal ik bepalen of het modificeren van GSK3 en PP2A, ALS geassocieerde fenotypes in vliegen en iPSC-neuronen kan redden. Daarnaast zal ik nagaan of PP2A rechtstreeks op GSK3 inwerkt en of andere alteraties toxiciteit kunnen redden. Door verschillende modelsystemen te gebruiken, die mutaties dragen in verschillende ALS-genen, probeer ik doelen te identificeren die relevant zijn voor zowel fALS als sALS.