De rol van Hepatocyte-Nuclear-Factor-1-A (HNF1A) in de regulatie van Glucose Homeostase en Pancreas Hormoonafscheiding

Maturity-onset-diabetes-of-the-young (MODY), ofwel ouderdomsdiabetes of jonge leeftijd, is goed voor ongeveer 2% van alle gediagnosticeerde diabetesgevallen wereldwijd. In de algemene bevolking is de meest voorkomende vorm de hepatocyte-nuclear-factor MODY het gevolg van mutaties in de transcriptiefactor HNF1A. Doelgenen van HNF1A zijn onder anderen transporters betrokken bij glucose, cholesterol, galzuursamenstelling en vetzuur metabolisme. Bij mensen, zorgt HNF1A ervoor dat insuline normaal wordt geproduceerd in de kinderjaren, maar de hoeveelheid uitgescheiden insuline vermindert met de leeftijd door nog onverklaarbare mechanismen. Bevindingen bij knaagdieren, suggereren dat mutaties in HNF1A de ontwikkeling van bètacellen in het embryo kunnen verstoren waardoor de bètacellen disfunctioneel worden in volwassenen. Anderen suggereren defecten in glucose detectie en glucose transport als oorzaak. Met name de renaal proximaal tubulaire reabsorptie van glucose door sodium-glucose-transporter-2 (SGLT2) wordt verminderd bij muizen met homozygote mutaties in HNF1A (HNF1A-/-). Als gevolg hiervan hebben deze dieren geen ernstige hyperglycemie, hoogstwaarschijnlijk door renale glucosurie. Ze hebben echter wel een endogene glucoseproductie en nuchtere glycemie, net zoals HNF1A-MODY-patiënten. Het is onbekend of deze patiënten hyperglucagonemie hebben. Het doel van deze studie is om nieuwe hypothesen te onthullen voor de specifieke functie van HNF1A in de eilandjes van Langerhans. Om dit aan te pakken, zullen we 3 specifieke doelstellingen uitvoeren: 1. In kaart brengen van HNF1A eiwitexpressie in de eilandjes van Langerhans van individuen van alle leeftijden (kinderjaren tot hoge leeftijd). 2. Bepalen van het effect van HNF1A deficiëntie op de alvleesklierhormoonsecretie en het transcriptoom van het eilandje voor en na de medicamenteuze behandeling (door lage dosis sulfonylureum (SU) of GLP1RA therapie). 3. De fysiologische en pathofysiologische relevantie van onze bevindingen aan te tonen in vivo met behulp van HNF1A-/-muizen versus nestgenoot controle muizen en floxed allel voor verschillende Cre-muizen om het HNF1A-gen in alfa-, bèta- en deltacellen tijdens de embryogenese en postnataal uit te schakelen.