Preklinische evaluatie van chemogenetica als nieuwe behandeling voor medicatie-resistente epilepsie

In Europa lijden 3,4 miljoen mensen aan epilepsie en 310.000 nieuwe gevallen worden elk jaar gediagnosticeerd. Een groot aantal patiënten lijdt aan ongecontroleerde aanvallen of ernstige medicijngerelateerde bijwerkingen. Er is dus een dringende behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe therapieën die met succes epileptische aanvallen beheersen zonder bijwerkingen. Chemogenetica is een type gentherapie waarbij cellen worden geïnduceerd om een ​​mutante receptor tot expressie te brengen die niet wordt geactiveerd door endogene liganden, maar kan worden geactiveerd door specifieke geneesmiddelen in doseringen die anders geen effect hebben. Deze technologie kan worden gebruikt om selectief specifieke celtypen in specifieke hersenstructuren te remmen. In dit project zullen we deze technologie gebruiken om de activiteit van excitatorische neuronen binnen de epileptische focus (hippocampus) van knaagdiermodellen voor temporale lob epilepsie (TLE) te onderdrukken om spontane epileptische aanvallen te onderdrukken. In een muizenmodel voor geneesmiddelresistente TLE bleek deze aanpak zeer krachtig te zijn. In een volgende stap zullen we ons richten op chronische suppressie-onderdrukking in een ratmodel voor TLE en het effect op comorbiditeiten bij epilepsie evalueren. Daarnaast zullen we de ontwerperreceptor verbeteren om het minder kwetsbaar te maken voor regulerende processen, waardoor het zijn potentie om aanvallen te chronisch te onderdrukken verbetert. In theorie zou dit een ideale behandeling zijn met een hoog therapeutisch potentieel en een laag risico op bijwerkingen, omdat het een focale behandeling van een epileptische focus mogelijk maakt met perifere toediening van een medicijn in subtreshold-doseringen.