Identificatie van convergerende moleculaire pathways in verschillende chromatinopathieën.

Neurodevelopmental disorders (NDD's) vertegenwoordigen een grote en heterogene groep zeldzame aandoeningen. Individuele soorten NDD's met een bekende genetische etiologie zijn meestal zeldzaam, vanwege het zeer hoge aantal individuele genen die voor dergelijke aandoeningen verantwoordelijk zijn, maar hun totale maatschappelijke impact is dramatisch. Onder de veroorzakende genen zijn de meeste betrokken bij twee brede functionele domeinen, synaptische processen en regulatie van chromatine ("epigenetische mechanismen"). In dit voorstel hebben we vijf verschillende NDD's geselecteerd: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de Vries, Helsmoortel-Van der Aa en een syndromisch type Autismespectrumstoornis (ASS) die respectievelijk werd veroorzaakt door mutaties in KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP en CHD8. Het unieke informatieve voordeel van het gezamenlijk bestuderen van deze specifieke NDD's vloeit voort uit de betrokkenheid van de causatieve genen in onderling verwante chromatinepaden, zowel direct als via hun geassocieerde eiwitpartners, en uit de observatie van belangrijke overlappende klinische kenmerken. We veronderstellen daarom dat mutaties in deze vijf genen aanleiding geven tot belangrijke transcriptionele disregulatie in zowel gewone als unieke genregulerende netwerken, waardoor gedeelde en unieke effecten in gentranscriptie en -vertaling worden gegenereerd. Daarom is het samenwerkingsproject IMPACT gericht op het onthullen van algemene moleculaire en cellulaire kenmerken van chromatinopathische genverstoringen. Dergelijke convergerende ziektemechanismen bieden een aantrekkelijk doelwit voor de ontwikkeling van op kennis gebaseerde therapeutische interventies over individuele NDD's die mogelijk nuttig kunnen zijn voor het ontwerpen van interventies die geschikt zijn voor meerdere gerelateerde zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Trefwoorden:EPIGENETICA

Disciplines:Epigenetica, Genetica, Ontwikkelingsneurowetenschappen

Project type:Samenwerkingsproject