Preklinische ontwikkeling van een nieuwe gentherapie voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (FWOTM809)

Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT1) is een letale tyrosine-afhankelijke aangeboren afwijking van het levermetabolisme als gevolg van een deficiënt fumarylacetoacetaathydrolase (FAH) enzym. Het werd historisch behandeld door een tyrosine- en fenylalanine beperkt dieet, eventueel gevolgd door orthotope levertransplantatie (OLT). Tegenwoordig kunnen de meeste patiënten effectief worden behandeld met het weesgeneesmiddel nitisinone (NTBC), een krachtige remmer van het belangrijkste enzym 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase (HPD) in combinatie met beperkte eiwitinname zonder de noodzaak voor OLT. Remming van HPD door nitisinone leidt echter tot tyrosine-accumulatie in het bloed, hetgeen resulteert in een verminderd cognitief functioneren van de patiënten en zichtproblemen. Recent zijn pogingen ondernomen om gentherapeutische benaderingen te ontwikkelen die gericht zijn op het herstel van het deficiënte FAH-enzym door zijn functionele wildtype-versie. Nitisonone-ontwenning is dan vereist om het metabole blok te verwijderen, waardoor de patiënten weer risico lopen. Als mogelijke oplossing stellen we voor om een ​​HPD-enzymvariant te engineeren met verbeterde tolerantie voor nitisinone (HPDΔntbc) door gerichte eiwitevolutie. Als proof-of-principle zullen we HPDΔntbc integreren in bicistronische adeno-geassocieerde virale vectoren met levertropisme in combinatie met wild-type FAH. Hun effectiviteit zal worden geëvalueerd in een preklinisch FAH-deficiënt muismodel van HT1 onder behandeling met nitisinone.

Trefwoorden:gene therapy, tyrosinemia

Disciplines:Farmacologie niet elders geclassificeerd