NEWTT: Nieuwe gentherapie voor de behandeling van erfelijke tyrosinemie type 1 (FWOKN314)

Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT1) is een zeldzame aandoening van de tyrosine-afbraakroute met onvervulde therapeutische behoeften als gevolg van een deficiënt fumarylacetoacetaathydrolase (FAH) enzym dat voornamelijk levercellen treft. NTBC, een krachtige remmer van het belangrijkste enzym 4-hydroxyfenylpyruvaat dioxygenase (HPD), redt HT1-patiënten van de dood, waardoor NTBC onmisbaar is voor de patiënten. NTBC-behandeling veroorzaakt echter tyrosine-accumulatie in het bloed die leidt tot slopende neveneffecten. Bovendien blijft het risico op hepatocellulair carcinoom (HCC) hoog voor HT1-patiënten, zelfs als het continu wordt behandeld met NTBC. Vanwege het enkele gendefect kwalificeert HT1 zich als een doelwit voor gentherapie. In het voorgestelde project zullen we onderzoeken of we de huidige strategieën voor gentherapie kunnen verbeteren door een NTBC-tolerante variant van HPD (HPDΔntbc) te ontwikkelen met behulp van de modernste eiwittechnologie. Als proof-of-principle zullen we HPDΔntbc integreren in adeno-geassocieerde virale vectoren met levertropisme in combinatie met wildtype FAH. Hierdoor kan het volledig worden hersteld
tyrosine-katabolisme-route in getransduceerde hepatocyten en zal werken zonder NTBC-ontwenning. De efficiëntie van de behandeling zal worden geëvalueerd in een preklinisch FAH-deficiënt muismodel van HT1. Alles bij elkaar zullen we voor het eerst aantonen dat eiwittechnologie een game changer kan zijn om de huidige behandelingsopties voor zeldzame aangeboren afwijkingen van het levermetabolisme te bevorderen.

Trefwoorden:tyrosinemia

Disciplines:Gastro-enterologie en hepatologie niet elders geclassificeerd