< Terug naar vorige pagina

Project

Rol van inflammatoire neovascularisatie in betacelregeneratie (IWT484)

PROBLEEMSTELLINGWereldwijd lijden ongeveer 250 miljoen mensen aan diabetes mellitus. Voor België wordt de actuele prevalentie geschat op ongeveer 8% en verwacht wordt dat deze zal stijgen tot 10% in 2025 (Vlaamse Diabetes Vereniging / Belgian Diabetes Register). Pathofysiologisch wordt de ziekte ingedeeld in 2 groepen met name diabetes mellitus type 1 en type 2 waarin respectievelijk een auto-immune destructie van de insuline-producerende betacellen en insulineresistentie ter hoogte van de insulinegevoelige weefsels met onvoldoende compensatie van de functionele betacelmassa aan de basis liggen van het ziektebeeld. Diabetes mellitus wordt algemeen gekenmerkt door een verhoogde bloedsuikerspiegel met verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen. Orale anti-diabetica en/of insuline-injecties kunnen diabetes slechts in beperkte mate controleren en secundaire complicaties verlagen de levenskwaliteit van de patiënten en betekenen een zware socio-economische belasting. De nood aan nieuwe therapeutische strategieën dringt zich daarom op. Ondanks het succes van transplantatietherapie met endocriene cellen uit donor pancreassen is deze therapie niet op grote schaal toepasbaar wegens een algemeen tekort aan donororganen (Sahu et al., 2009; Shapiro et al., 2006).Een alternatieve strategie is in situ stimulering van betacelregeneratie. Interessante, zij het controversiële, resultaten zijn verkregen met het gebruik van beenmergstamcellen. In muismodellen werd aangetoond dat deze stamcellen de vorming van nieuwe insuline-positieve cellen kunnen initiëren zowel in normoglycemische (Ianus et al., 2003) als diabete muizen (Hess et al., 2003). Bovendien werd een zekere mate van normalisatie van de glycemie geobserveerd zowel in diabete muizen (Hess et al., 2003) als mensen (Couri et al., 2009). De onderliggende mechanismen zijn echter zeer onduidelijk. Terwijl Ianus et al. melden dat getransplanteerde beenmergstamcellen transdifferentiëren in betacellen, geven andere studies aan dat de beenmergstamcellen betacelregeneratie ondersteunen door differentiatie in vasculaire endotheelcellen (Hess et al., 2003) of dat de stamcellen differentiëren in cellen positief voor hematopoïetische merkers (Taneera et al., 2006).Recent toonde onze onderzoeksgroep aan dat injectie van een monoklonale hematopoietische stamcellijn in de pancreas van diabete, betacel-gedepleteerde muizen een proces van betacelregeneratie met volledige normalisatie van glycemie initieert (De Leu et al., onder revisie). Deze betacelregeneratie was het gevolg van activering van eilandprogenitorcellen (Xu et al., 2008) en (pre)betacel proliferatie. De rol van de geïnjecteerde beenmergcellen bleek het uitlokken van een inflammatoire reactie met rekrutering van monocyten/macrofagen die neovascularisatie stimuleren (De Leu et al., onder revisie). Aan de hand van interferentie-experimenten werd aangetoond dat dit laatste cruciaal was voor betacelregeneratie.In het kader van dit IWT voorstel willen we enerzijds de inflammatoire reactie verder karakteriseren en anderzijds nagaan of ook met primaire cellen van humane oorsprong een gelijkaardig regeneratieproces kan geïnitieerd worden. Identificatie van (i) cytokines en groeifactoren belangrijk voor betacelprogenitor activering en proliferatie en (ii) alternatieven voor het gebruik van de stamcellijn - die een oncogen constitutief uitdrukt en dus niet kan overwogen worden in klinische trials - kunnen leiden tot nieuwe strategieën om betacelneogenese in vivo te stimuleren.
Datum:1 jan 2010 →  31 dec 2013
Trefwoorden:Cell Therapy, Prevention, Transplantation, Diagnostic Tests, Immunology, Cell Death and Survival, Islet Cell Pathology, Islet Cell Biology, Beta Cell Transplantation, Diabetes
Disciplines:Basiswetenschappen, Biologische wetenschappen