< Terug naar vorige pagina

Project

Genetische stabiliteit in humane embryonale stamcellen (hESC): genen verantwoordelijk voor het fenotype van hESC en vergelijking met geïnduceerde pluripotente cellen. (FWOAL512)

Inleiding Sinds 2002 leiden wij menselijke embryonale stamcellen (hESC) af uit embryo's die overtollig zijn na in vitro fertilisatie (IVF) of die aangetast bleken te zijn na preimplantatie genetische diagnose (PGD). Dit project is een samenwerking tussen de Centra voor Reproductieve Geneeskunde (CRG) en Medische Genetica (CMG) van het UZBrussel en de Vakgroep Embryologie en Genetica (EMGE) van de VUB. Op dit ogenblik beschikken wij reeds over 26 stamcellijnen, waarvan 18 drager zijn van één of twee genetische mutaties. Deze lijnen zijn een belangrijk model voor onderzoek gebleken zowel op het vlak van de biologie van hESC als van hESC als model voor monogene aandoeningen (Mateizel et al., 2006, Ullmann et al., 2007, Caufmann et al., 2006 en De Temmerman et al., submitted), en hebben geleid tot een aantal internationale samenwerkingsverbanden. HESC met of zonder genetische mutaties zijn van groot belang voor toepassingen in drug development, toxicologie studies en regeneratieve geneeskunde. Daarom zijn wij gestart met onderzoek ten gronde van de (epi)genetische stabiliteit van deze cellen, om hun bruikbaarheid als onderzoeksmodel en in celtherapie na te gaan (zie ook FWO G.0166.08). Dit onderzoek heeft reeds een aantal interessante resultaten opgeleverd, zoals in het eerste deel van dit project voorgesteld. Eind 2007 verschenen een aantal belangwekkende artikels over het reprogrammeren van somatische cellen. De groep van Takahashi et al. (2007) en Yu et al. (2007) beschreven dat vb huidfibroblasten door transfectie met slechts vier genen konden gereprogrammeerd worden tot pluripotente cellen (iPSC), die in veel opzichten dezelfde kenmerken vertoonden als hESC. Deze iPSC zouden een betere bron van materiaal zijn dan hESC om ooit gebruikt te worden in regeneratieve geneeskunde, omdat patiënt-eigen cellen worden geproduceerd zonder gevaar voor afstoting. Bovendien zouden ethische bezwaren tegen het vernietigen van embryo's niet meer gelden. Nochtans is er nog een lange weg af te leggen voor deze methodologie bruikbaar is: door het inbrengen van een oncogen (C-MYC) veroorzaken getransplanteerde iPSC kanker, en bovendien brengt het gebruik van retro- of lentivirussen als vector op zichzelf gevaren mee. Het ontwikkelen van methodes die gebruik maken van niet-insererende vectoren, of zelfs puur biochemische methodes, dringt zich op. Het voorgestelde project bestaat dus uit twee luiken en heeft als doelen: 1. Verder onderzoek van de epigenetische stabiliteit op de hESC die door ons werden afgeleid, en onderzoek van oorzaak en de gevolgen van de reeds geïdentificeerde abnormaliteiten. Doelen: a. Identificatie van de genen betrokken bij pluripotentie gelegen op afwijkende chromosoomfragmenten b. Identificatie van oorzaken van (epi)genetische afwijkingen c. Evaluatie van de veiligheid van deze cellen in regeneratieve geneeskunde 2. Ontwikkelen van de methodologie voor het bekomen van iPSC en vergelijking van (epi)genetische stabiliteit van iPS en hESC Doelen: a. IPSC bekomen met dynamische mutaties, eg DM1, HD, FRAXA, en deze cellen gebruiken als model b. Vergelijken van hESC en iPSC op vlak van (epi)genetische stabiliteit c. Ontwikkelen van andere methoden voor het bekomen van iPSC
Datum:1 jan 2009 →  31 dec 2012
Trefwoorden:reproductive genetics, andrology, clinical genetics, embryology, assisted reproductive technology
Disciplines:Basiswetenschappen, Biologische wetenschappen