< Terug naar vorige pagina
Project
Opheldering van de mechanismen van geneesmiddelen- geinduceerde cholestase als basis voor verbeterde en proefdiervrije voorspelling van geneesmiddelen-geinduceerde leverschade (FWOSB53)
Cholestatische leverinsufficiëntie vormt een belangrijke manifestatie van geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging. Deze laatste liggen vaak ten grondslag aan pre- en postmarketing-ontwenning van medicijnen, waardoor de farmaceutische industrie enorme kosten wordt gemaakt. De huidige in-vitro-benaderingen detecteren slecht door geneesmiddelen geïnduceerde cholestatische leverbeschadiging, die gedeeltelijk te wijten is aan hiaten in mechanistisch inzicht. Dit project zal deze hindernis aanpakken door een state-of-the-art scenario te bieden van de mechanismen die door drugs veroorzaakte cholestatische
Lever letsel. Levermonsters van cholestasepatiënten zullen worden onderzocht met behulp van een templated oligo-assay met analyse-analyse van de sequentie. Tegelijkertijd zal een in de lever gebaseerd in vitro systeem voor het mechanistisch bestuderen en voorspellen van cholestase worden geoptimaliseerd, namelijk sandwichculturen van primaire humane hepatocyten. Dit in vitro model zal worden onderworpen aan een templated oligo-assay met analyse-analyse van sequencing en vergeleken met humane levermonsters om een transcripomische signatuur vast te stellen van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische leverbeschadiging. Moleculaire triggers en belangrijke gebeurtenissen van cholestase zullen op translationeel en functioneel niveau worden onderzocht. Om de robuustheid van de belangrijkste gebeurtenissen te testen, zal een aantal geneesmiddelen met variërende (niet-) hepatotoxische eigenschappen worden getest in het in vitro model van cholestase. Over het geheel genomen zal dit project een nieuw licht werpen op de mechanismen van door drugs geïnduceerde cholestase en zal het een in vitro testplatform opleveren voor het nauwkeurig detecteren van cholestatische verbindingen, met name geneesmiddelen.
Lever letsel. Levermonsters van cholestasepatiënten zullen worden onderzocht met behulp van een templated oligo-assay met analyse-analyse van de sequentie. Tegelijkertijd zal een in de lever gebaseerd in vitro systeem voor het mechanistisch bestuderen en voorspellen van cholestase worden geoptimaliseerd, namelijk sandwichculturen van primaire humane hepatocyten. Dit in vitro model zal worden onderworpen aan een templated oligo-assay met analyse-analyse van sequencing en vergeleken met humane levermonsters om een transcripomische signatuur vast te stellen van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische leverbeschadiging. Moleculaire triggers en belangrijke gebeurtenissen van cholestase zullen op translationeel en functioneel niveau worden onderzocht. Om de robuustheid van de belangrijkste gebeurtenissen te testen, zal een aantal geneesmiddelen met variërende (niet-) hepatotoxische eigenschappen worden getest in het in vitro model van cholestase. Over het geheel genomen zal dit project een nieuw licht werpen op de mechanismen van door drugs geïnduceerde cholestase en zal het een in vitro testplatform opleveren voor het nauwkeurig detecteren van cholestatische verbindingen, met name geneesmiddelen.
Datum:1 jan 2019 → 31 dec 2022
Trefwoorden:lEVERSCHADE
Disciplines:Klinische trials