Synthese van nieuwe verbindingen met potentiële antiandrogeenactiviteit.

Prostaatkanker is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid. Naar schatting is het de tweede meest voorkomende kwaadaardige neoplasie bij mannen, dewelke 13.5% van alle kankers bij mannen vertegenwoordigt. Verschillende therapieën voor de bestrijding van metastatische prostaatkanker zijn gebaseerd op de inhibitie van androgeenreceptoren, dewelke de centrale regelaars zijn voor de celgroei van prostaatkanker. 

De androgeenreceptor wordt geactiveerd door androgenen, zoals testosteron en 5α-dihydrotestosteron (DHT), en het is de belangrijkste transcriptiefactor in zowel de gezonde prostaatfunctie als in de neoplastische transformatie. Antiandrogenen of androgeenreceptorantagonisten zijn verbindingen die interfereren in de biologische effecten van androgenen, doordat ze binden aan de androgeenreceptor en hun functie inhiberen. De antagonisten die reeds gebruikt worden hebben een relatief lage affiniteit voor de androgeenreceptoren en lokken resistentie uit. Daarom is het van uitermate groot belang dat er steeds nieuwe en betere androgeenreceptorantagonisten, maar ook antagonisten die gebruikt kunnen worden voor resistente prostaatkankers, worden ontwikkeld.

In de onderzoeksgroep van Prof. Claessens werd MEL-6 geïdentificeerd als verbinding met potentiële antiandrogeenactiviteit door screening van een collectie van commercieel beschikbare producten. Hierbij werd MEL-6 als model verkozen voor verder onderzoek. Helaas werd er geen informatie verstrekt door de leverancier over de stereochemie aanwezig in MEL-6. Voorafgaand onderzoek in de groep van prof. Dehaen heeft aangetoond dat de activiteit van het gesynthetiseerde MEL-6.2 analoog afkomstig was van één van de vier mogelijke (dia)stereomeren, waarbij de overige drie (dia)stereomeren inactief bleken te zijn. De synthese van dit derivaat was enkel mogelijk op kleine schaal en de absolute configuratie moet tot op heden nog steeds worden achterhaald. Bovendien was de halfwaardetijd, bepaald via in vitro analyse gebruik makend van levermicrosomen van muizen, slechts vier minuten. Daarom is de ontwikkeling van metabolisch meer stabiele derivaten van uitermate groot belang, alvorens over te gaan naar meer arbeidsintensieve en dure preklinische en klinische onderzoeken.

De eerste klasse van verbindingen analoog aan MEL-6 werd bekomen via twee verschillende syntheseroutes. In de eerste methode onderging het nitroalkeen derivaat Michael-additie met de N-gesubstitueerde piperazine gevolgd door reductie van de nitrogroep en acylering, resulterend in het MEL‑6 analoog. In de tweede methode stelden we een oxidatieve aminering van het gesubstitueerde fenylaceton voor met de N-gesubstitueerde piperazine gevolgd door omzetting van de carbonylgroep naar het oxime. Dit werd vervolgens gereduceerd en geacyleerd. In de twee verschillende strategieën werden verschillende MEL-6 analogen bekomen die  wel of geen activiteit vertoonden tegen prostaatkanker. Deze werden onderworpen aan in vitro en metabolische studies.

Als een alternatieve klasse van verbindingen werd de 1,2,3-triazool geïntroduceerd, die beschouwd wordt als een bioisosteer van de amidegroep.  Er werd gebruik gemaakt van onze recent ontwikkelde multicomponentreactie om gefuseerde bicyclische 1,2,3-triazool derivaten te bekomen, startende van enoliseerbare ketonen, primaire amines en 4-nitrofenyl azide. De verbindingen zijn getest op antiandrogeenactiviteit. In vitro evaluatie op ClARE cellen toonde echter aan dat slechts één verbinding gematigde androgeenreceptor inhibitie vertoonde. De triazool-gefuseerde derivaten werden getest in een algemene antivirale en antikanker screening. Sommige verbindingen vertoonden veelbelovende antivirale eigenschappen tegen Coronavirus 229E.

Als variant werden N-gelinkte triazolen gesynthetiseerd vanuit een homochirale propaan-1,3-diamine bouwsteen gebruikmakend van de organokatalytische reactie ontwikkeld in onze groep. Met succes werd een kleine verzameling van bis-1,2,3-triazolen bekomen. Deze werden ingediend voor biologische evaluatie.