< Terug naar vorige pagina

Project

Pathofysiologie en behandeling van (functionele) slokdarm aandoeningen

DEEL 1: Gastro-oesofageale reflux ziekte

De terugvloei van maaginhoud in de slokdarm of gastro-oesofageale reflux (GOR) is een normaal fysiologisch verschijnsel. Wanneer GOR hinderlijke symptomen en/of letsels veroorzaakt ter hoogte van het slokdarmslijmvlies, spreekt men van gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ). Symptomen kunnen worden onderverdeeld in zowel typische of oesofageale symptomen zoals brandend maagzuur of regurgitatie, als atypische of extra-oesofageale symptomen zoals hoesten of pijn in de oor-, neus-, en keelholte. De eerstelijnsbehandeling voor patiënten met GORZ is zuurremmende medicatie zoals protonpomp inhibitoren (PPI’s). Echter ervaren tot 40% van de patiënten met GORZ nog steeds symptomen ondanks adequaat gedoseerde zuurremmende therapie en deze patiënten worden refractaire GORZ (rGORZ) patiënten genoemd. De pathofysiologie van GORZ is complex en multifactorieel, met een breed aantal mogelijke klinische manifestaties.

Dit brengt ons bij de eerste doelstelling van dit doctoraatsonderzoek om meer inzicht te krijgen in de associatie tussen psychologische symptomen en de verschillende GORZ-fenotypes. Gebaseerd op voorafgaand onderzoek, worden psychologische processen geassocieerd met het ontstaan van de GORZ-fenotypes ‘reflux hypersensitivity’ en ‘functional heartburn’ ten gevolge van een ontregeling van de ‘gut-brain-axis’ in het ontstaan van symptomen van deze patiëntengroepen. Echter toont recent onderzoek aan dat psychologische processen belangrijk zijn in het gehele GORZ-spectrum. Daarom onderzochten wij of de graad van aanwezigheid van psychologische symptomen (zoals angst, depressie, …) kunnen bepalen welke GORZ-fenotype aanwezig is. Dit onderzoek werd uitgevoerd in een grote groep van rGORZ patiënten in een tertiaire centrum met behulp van zowel een traditionele als een geautomatiseerde statistische aanpak. In dit project konden wij aantonen dat enkel leeftijd, geslacht en BMI samenhingen met de GORZ-fenotypes. Daarom kunnen wij concluderen dat psychologische symptomen de GORZ-fenotypes niet kunnen voorspellen en dit suggereert mogelijks dat psychologische symptomen een rol spelen in alle verschillende GORZ-fenotypes.

De tweede doelstelling van dit doctoraatsproject was het onderzoeken van een nieuwe behandeling voor patiënten met slechts occasionele GORZ-symptomen, aangezien PPI’s eerder geschikt zijn voor een continue inname op basis van hun farmacokinetiek. In dit onderzoek onderzochten wij het effect van een combinatie preparaat met hyaluronzuur (HZ), chondroïtinesulfaat (CS) en het antacidum magnesiumtrisilicaat (MT) door de werking ervan te analyseren versus een placebobehandeling op de integriteit van het slokdarmslijmvlies in een groep GORZ-patiënten dit niet werden behandeld met een PPI. Wij konden aantonen dat er geen verschillen werden gevonden in de verandering ten opzichte van de basiswaarde van de gemiddelde oesofageale basis impedantie gemeten op 3cm, 5cm en 15cm boven de gastrische-oesofageale junctie, tussen placebo en de HZ/CS/MT behandeling. Wel bleek het onderzoeksproduct veilig en goed verdragen te worden. Op basis van dit onderzoek kunnen wij concluderen dat de combinatie van HZ/CS/MT de slokdarmpermeabiliteit zowel in als ex vivo niet veranderde en dat de symptomen niet verbeterde in de onderzochte GORZ-populatie.

De derde doelstelling van dit doctoraatsproject was enerzijds het onderzoeken van de mogelijk rol van een 24-uur pH-meting met PPI gebruik, bij de selectie van patiënten met rGORZ voor anti-reflux chirurgie en anderzijds de effectiviteit van anti-reflux chirurgie bij patiënten met rGORZ. Hiervoor werd aan voorafgaande geselecteerde patiënten voor anti-reflux chirurgie gevraagd om een aanvullende 24-uur pH-meting met PPI gebruik te ondergaan in combinatie met vragenlijsten. Uit de tussentijdse analyses konden wij aantonen dat na negen jaar of 108 maanden, de mediaan van de tijd na de antireflux operatie, een hoger percentage van de groep patiënten met een negatieve symptoom associatie zichzelf scoorde als ‘volledige resolutie’ of ‘verbetering’, in vergelijking met patiënten met een positieve symptoom associatie. Daarnaast, toonden we aan dat in onze volledige patiënten cohort op het individuele laatste evaluatiepunt, 66% zichzelf scoorde als een behandelsucces postoperatief. Dit resultaat werd bevestigd op basis van een Kaplan-Meier curve, waarbij de kans op behandelsucces na negen jaar werd geschat op 70.5%. Na deze tussentijdse analyse kunnen we concluderen dat de symptoom associaties met PPI gebruik niet kunnen worden gebruikt voor rGORZ-patiënten te selecteren voor anti-reflux chirurgie.

 

DEEL 2: Functionele globus

Globus is gedefinieerd als een aanhoudende of periodiek, niet-pijnlijk gevoel van een brok in de keel. Indien er geen organische oorzaak aanwezig is, wordt functionele globus vastgesteld. De pathofysiologie van functionele globus is op dit moment nog onduidelijk, hoewel voorafgaand onderzoek suggereert dat viscerale overgevoeligheid en sensorische disfunctie een belangrijke rol zou spelen. Aangezien de etiologie van functionele globus nog ongekend blijft, ontbreken ook effectieve farmacologische behandelingsmogelijkheden.

De vierde doelstelling van dit doctoraatsproject was het onderzoeken van de aanwezigheid angst, verschillende somatische klachten, depressie en angst voor pijn in een cohort van globus patiënten gezien in een tertiair centrum, in vergelijking met een GORZ-populatie en een controlegroep. Daarnaast onderzochten we ook de associatie tussen deze psychologische co-morbiditeiten en de ernst van globus symptomen in dezelfde globus cohort. In dit project toonden wij aan dat er een hogere aanwezigheid was van psychologische co-morbiditeiten bij globus patiënten ten opzichte van de controlegroep. Opmerkelijk was dat de aanwezigheid van psychologische co-morbiditeiten lager lag in vergelijking met de GORZ-patiënten. Dit project bevestigt dat het belangrijk is om globus patiënten te screenen voor psychologische co-morbiditeiten, als onderdeel van een holistische aanpak.

De vijfde doelstelling van dit doctoraatsproject was het onderzoeken van het effect van een nieuwe mogelijke farmacologische behandeling. In dit project werd de effectiviteit van pregabaline, een anti-epileptisch geneesmiddel met een doeltreffendheid bij de behandeling van neuropathie, onderzocht in patiënten met functionele globus. De tussentijdse analyse van dit project toonde aan dat na een behandeling van acht weken pregabline, geen gunstige behandelingsresponse werd waargenomen, in vergelijking met placebo. Daarnaast werd er ook geen verbetering waargenomen op de totale globus symptoomscore. Verder was het opvallend dat bijna alle patiënten die tijdens de geblindeerde periode pregabaline kregen bijwerkingen ervaarden (18/20) in vergelijking met de patiënten die placebo kregen (7/18). Hieruit kunnen wij concluderen dat pregabaline niet verder moet onderzocht worden als een therapeutische optie bij patiënten met functionele globus.

 

DEEL 3: Farmacologische effect van opioiden op de farynx, bovenste slokdarmsfincter en het slokdarmlichaam tijdens manometrie

Opioïden zijn een van de meest voorgeschreven klassen van pijnbestrijding in de Westerse samenleving. Echter is er minder geweten over de effecten van deze geneesmiddelen in een acute situatie en als vrij verkrijgbare vorm (vb. hoestsiroop met codeïne) op zowel de keelholte, de bovenste slokdarmsfincter en de slokdarm zelf.

De zesde en laatste doelstelling van dit doctoraatsproject was het onderzoeken van het effect van een acute en éénmalige toediening van een opioïde in een vrij verkrijgbare vorm op de contractiliteit en drukparameters in de keelholte, de bovenste slokdarmsfincter en de slokdarm. In dit project toonden wij aan dat na een acute en éénmalige toediening van codeïne er hogere drukwaarden ter hoogte van de onderste slokdarmsfincter, kortere slokdarmcontracties en een verminderde deglutitieve gastro-oesofageale junctie relaxaties werden waargenomen. Daarnaast werd op basis van de Chicago Classification v3.0 ook in zes gezonde vrijwilligers een gastro-oesofageale junctie uitstroom obstructie geïnduceerd na een acute en eenmalige toediening van codeïne. Echter konden we geen veranderingen waarnemen ter hoogte van de bovenste slokdarmsfincter en de keelholte. Op basis van dit project kunnen wij concluderen dat in gezonde vrijwilligers de acute toediening van codeïne kan lijden tot een verhoogde bolusweerstand bij de gastro-oesofageale junctie, secundair aan geïnduceerde onvolledige gastro-oesofageale junctie relaxatie, hetgeen leidt tot belangrijke motiliteitsstoornissen bij een deel van de deelnemers. Echter heeft een acute en eenmalige dosis van codeïne geen invloed op de motiliteit of de bolusstroom in de keelholte en de bovenste slokdarmsfincter.

Datum:17 sep 2018 →  14 apr 2023
Trefwoorden:rGERD, Pathophysiology, Anti-reflux surgery
Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten, Gastro-enterologie en hepatologie, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project