Stem Cell en Stromal Vasculaire Fraction Behandeling voor Penile tunicaalbuginea en Urethral Fibrosis

Doelstelling
Algemeen doel: de effectiviteit plaatselijke injectie van humaan ADSCs (hADSCs) en autologe SVF als een behandeling van urethrale strictuur en PD met behulp van een rat diermodel van de ziekten te evalueren;
Specifieke doelstelling 1: Om vast te stellen en valideren van een nieuw model van urethrale strictuur in rat.
Specifiek doel 2: Om de werkzaamheid van hADSCs lokale injectie in de ontwikkeling van urethrale fibrose in een rattenmodel van urethrale vernauwing bestuderen;
Specifieke doelstelling 3: Om de effectiviteit van hADSCs periurethrale injectie studeren in het voorkomen van blaasdisfunctie in een rat model van urethrale strictuur ontwikkeling;
Specifiek doel 4: De werkzaamheid van hADSCs lokale injectie in de ontwikkeling van tunica albuginea fibrose in een rattenmodel van PD onderzoeken;
Specifiek doel 5: Om de effectiviteit van hADSCs lokale injectie studeren gevestigde tunicaalbuginea fibrose in een rat-model van PD;
Specifiek doel 6: Om de werkzaamheid van autologe SVF lokale injectie in de ontwikkeling van tunica albuginea fibrose in een rattenmodel van PD onderzoeken;
Specifiek doel 7: Om de effectiviteit van autologe SVF lokale injectie in de gevestigde tunicaalbuginea fibrose in een rat model van PD te bestuderen;Fibrose is een wondgenezende aandoening die wordt bepaald door de bovenmatige vezelige bindweefsel
weefsel, zoals collageen en fibronectine, in en om ontstoken of beschadigd weefsel. Hoewel collageen en fibronectine depositie is een onmisbaar en, typisch, omkeerbare deel van wondgenezing, normaal weefselherstel kan uitgroeien tot een progressief onomkeerbaar fibrotische respons als de weefselschade ernstig is of repetitief of als de wondgenezing respons zelf wordt geliberaliseerd (1) .
Fibrose is de uiteindelijke gemeenschappelijke pathologische resultaat is van chronische ontstekingsziekten. Fibrose kan worden bevorderd door verschillende gebeurtenissen en kan leiden tot blijvende littekens en dysfunctie in verschillende organen zoals gezien in eindstadium leverziekte, nierziekte, idiopathische longfibrose en hartfalen (1).
Ongeacht de initiërende gebeurtenissen en doelorgaan, een gemeenschappelijk kenmerk voor alle fibrotische ziekten is de fibroblast tot myofibroblasten differentiatie, waarin de belangrijkste mediatoren van fibrotisch weefsel remodellering (1). Interessant is het nu duidelijk dat veel onderdelen van het aangeboren en adaptieve immuunreactie participeren in de differentiatie en activatie van fibroblasten. Vanuit dit oogpunt kan fibrose worden beschouwd als het gevolg van een ernstige verwonding of herhalende en een veranderde gastheer respons op letsel zelf (1).
Ondanks de kennis van het fibrotische proces, is er geen werkzame behandeling in de klinische setting. Om deze reden is het onderzoek naar nieuwe behandelingen werd verbeterd in de afgelopen decennia. Er is nu steeds meer bewijs voor de rol van
Mesenchymale stamcellen (MSC's) als potentiële behandelingsstrategie fibrose verminderen (2). MSCs zijn beschreven als in staat te leiden naar verschillende, heel andere cel fenotypes. De mogelijkheid om onderscheid is niet het enige kenmerk dat deze cellen aantrekkelijke voor therapeutische doeleinden (3) maakt. De afscheiding van een breed scala van biologisch actieve moleculen door MSCs, zoals groeifactoren, cytokines en chemokines, vormt de biologisch meest belangrijke rol in het kader verwonding voorwaarde (4). De exacte mechanismen van de effecten van antifibrotic MSCs nog worden opgehelderd (2). Meest preklinische studies suggereren dat MSC werken via immunomodulatie, waardoor de gastheer respons op schade beperken en voorkomen van het ontstaan van fibrose (3). Een andere voorgestelde mechanisme is de inductie van fenotypische veranderingen in binnenlandse fibroblast geïllustreerd door verminderde collageen en verhoogde productie hyaluronzuur in fibroblasten samen gekweekt met MSC. Voorts heeft de directe interactie van MSC met de extracellulaire matrix voorgesteld op basis van hun vermogen om hoge aantallen matrix metalloproteinase en andere matrix modulerende enzymen (3) scheiden.
MSC's zijn volwassen stamcellen traditioneel in het beenmerg. Echter kunnen mesenchymale stamcellen worden geïsoleerd van andere weefsels zoals navelstrengbloed, perifeer bloed, eileider, foetale lever, long en vetweefsel. Vetweefsel is een multifunctioneel orgaan dat verschillende celtypes, zoals mature adipocyten en de stromale vasculaire fractie (SVF) bevat (5). Het vet SVF een rijke bron van adipeus afgeleide stamcellen (ADSCs) en kan gemakkelijk worden geïsoleerd uit humaan vetweefsel, die een levensvatbaar alternatief voor beenmerg mesenchymale stamcellen (5). De SVF kan eenvoudig worden geïsoleerd door middel van enzymatische digestie van afgezogen vetweefsel en het hoeft niet te kweken. Vanuit een klinisch oogpunt, zou het echter voordeliger zijn vers geïsoleerde, geheel SVF gebruiken dan om geïsoleerde en geëxpandeerde ADSCs gebruiken omdat het isoleren en kweken van de ADSCs vereist faciliteiten en personeel, en bezit een risico van blootstelling van de patiënt aan buitenlandse serum en ongedefinieerde proteïnen (5).
MSCs bleken een rol te spelen bij het verminderen van fibrosis in diermodellen van idiopathische longfibrose, leverfibrose, nierfibrose en hart ischemie. Ook nu toe ongeveer 79 klinische proeven aan de gang de doeltreffendheid van de MCS verschillende vormen van fibrose d.w.z. leverfibrose, fibrose in Crohn ziekte, cardiale fibrose, longfibrose (http://clinicaltrials.gov) ..
ziekte van Peyronie (PD) en de urethrale strictuur vertegenwoordigen gelokaliseerde bindweefselaandoeningen gekenmerkt door veranderingen in collageen samenstelling van de tunica albuginea van het corpus cavernosum en de urethrale corpus spongiosum (6-9). De gevolgen van deze voorwaarden kan enorm schaden de kwaliteit van leven van de patiënt door het veroorzaken van mictiestoornissen (urethrastricturen) of aantasting van de erectiele functie en bouw gerelateerde pijn (PD) (6-9). Hoewel verscheidene chirurgische opties worden momenteel onderzocht voor beide ziekten, met beperkt succes-rates, conservatieve therapieën zijn en anderzijds omdat werkzaamheid (6-9). 

Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med. 2012 Jul 6;18(7):1028-40. doi: 10.1038/nm.2807. Review.

Jackson WM, Nesti LJ, Tuan RS. Mesenchymal stem cell therapy for attenuation of scar formation during wound healing. Stem Cell Res Ther. 2012 May 31;3(3):20.

Meirelles Lda S, Fontes AM, Covas DT, Caplan AI. Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells. Cytokine Growth Factor Rev. 2009 Oct-Dec;20(5-6):419-27.

Dimarino AM, Caplan AI, Bonfield TL. Mesenchymal Stem Cells in Tissue Repair. Front Immunol. 2013 Sep 4;4:201. eCollection 2013. Review.

Gentile P, Orlandi A, Scioli MG, Di Pasquali C, Bocchini I, Cervelli V. Concise review: adipose-derived stromal vascular fraction cells and platelet-rich plasma: basic and clinical implications for tissue engineering therapies in regenerative surgery. Stem Cells Transl Med. 2012 Mar;1(3):230-6.

Albersen M, Kendirci M, Van der Aa F, Hellstrom WJ, Lue TF, Spees JL. Multipotent stromal cell therapy for cavernous nerve injury-induced erectile dysfunction. J Sex Med. 2012 Feb;9(2):385-403.

Levine LA, Burnett AL. Standard operating procedures for Peyronie's disease. JSex Med. 2013 Jan;10(1):230-44. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.03003.x. Epub 2012 Dec 4.

Lee YJ, Kim SW. Current Management of Urethral Stricture. Korean J Urol. 2013 Sep;54(9):561-569. Epub 2013 Sep 10. Review.

Baskin LS, Constantinescu SC, Howard PS et al. Biochemical characterisation and quantification of the collagenous components of urethral stricture tissue. J Urol 1993; 150: 642–7