< Terug naar vorige pagina

Project

Preklinisch onderzoek naar de therapiegevoeligheid verhogende werking van withaferine A in glucocorticoïde resistente T- en B-cel bloedkankers

Glucocorticoïde (GC) hormoontherapie wordt frequent gebruikt als behandeling voor verschillende bloedkankers, waaronder acute lymfatische leukemie (ALL), chronische lymfatische leukemie (CLL), multipel myeloma (MM), Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen. Deze kwaadaardigheden die kinderen, jonge volwassenen en ouderen beïnvloeden, worden allemaal gekenmerkt door de abnormale groei van cellen uit de myeloïde of lymfoïde afstamming. Ondanks het gebruik van GC als succesvolle anti-kanker geneesmiddelen, worden de meeste patiënten op termijn hiervoor resistent wat meestal resulteert in een slechte prognose. Ofschoon de gemiddelde overleving van leukemiepatiënten is verbeterd de voorbije jaren en gemiddeld ongeveer 45% bedraagt 10 jaar na de initiële diagnose, is er een subgroep van hoogrisico patiënten met agressieve leukemie die vroegtijdig sterven binnen de vijf jaar na initiële diagnose. De oorzaak van GC resistentie is nog niet opgehelderd. Kankercellen zijn namelijk zeer namelijk meesterbedriegers door hun snelle aanpassingsvermogen om via ingenieuze veranderingen in genexpressie, GC opgewekte celdoodmechanismen te blokkeren en kankertherapie te omzeilen. In dit licht heeft dit project twee hoofddoelstellingen: 1. het preklinisch testen van withaferine A, afgezonderd uit de medicinale plant withania somnifera ("Ashwagandha" genoemd in de traditionele Ayurvedische geneeskunde), voor het overwinnen van GC therapieresistentie. 2. het preklinisch valideren van nieuwe diagnostische biomerkermethodes die GC en/of WA therapiegevoeligheid voorspellen in hoogrisico B-cel of T-cel leukemie en/of multipel myeloom patiëntstalen met een slechte prognose. Ondanks zijn veelbelovende therapeutische eigenschappen in vitro, werd Withaferine A (combinatie)therapie met GC nog niet gevalideerd in leukemiemodellen in vivo, door gebrek aan betrouwbare muismodellen voor B-cel, T-cel leukemie en/of multipel myeloom. Bovendien is er zeer weinig commerciële interesse in preklinische studies met Withaferine A, omdat natuurlijke producten niet gepatenteerd kunnen worden (weinig return on investment, onvoldoende winstmarge) en omdat zuivering van plantenextracten of volledige stereoselectieve synthese van complexe natuurlijke moleculen problematisch kan zijn voor kwaliteitscontrole bij biomedische geneesmiddeltoepassingen. In dit project zullen de krachten gebundeld worden van het PPES labo (Universiteit Antwerpen) van Prof. W. Vanden Berghe en het labo voor bloedcel- ontwikkelingsziektes van Prof. P. Van Vlierberghe (centrum voor Medische Genetica, Universiteit Gent). In eerste instantie zal WA chemosensitisatie van GC-resistente B- en T-cel leukemie-, en multipel myelomacellen van Withaferine A preclinisch worden geëvalueerd in verschillende in vitro (celmodellen) en in vivo modellen (genetisch gemanipuleerde muismodellen en patiënt-afgeleide xenograften bij immunodeficiënte dieren). In tweede instantie zal een nieuwe biomerkertechnologie worden ontwikkeld die op basis van een fosfopeptide vingerafdruk van de tumorcellen van de patiënt de GC therapiegevoeligheid (of resistentie) en therapie-sensitiserende werking van Withaferine A combinatietherapie kan inschatten. Deze methode kan in de toekomst verder klinisch worden gevalideerd als een diagnostisch en / of voorspellend hulpmiddel voor gepersonaliseerde therapeutische toepassingen bij Withaferine A behandeling van GC therapieresistente in B- of T-cel leukemie of multipel myeloompatiënten.
Datum:1 okt 2018 →  30 sep 2022
Trefwoorden:CHEMOTHERAPEUTICA
Disciplines:Engineering van biomaterialen, Biologische systeemtechnologie, Biomateriaal engineering, Biomechanische ingenieurswetenschappen, Andere (bio)medische ingenieurswetenschappen, Milieu ingenieurswetenschappen en biotechnologie, Industriële biotechnologie, Andere biotechnologie, bio-en biosysteem ingenieurswetenschappen
Project type:Samenwerkingsproject