Combinatie van lagere doses glucocorticoïden met mineralocorticoïde receptorantagonisten als nieuwe strategie voor herbestemming van geneesmiddelen bij multipel myeloom

Multipel myeloom (MM) is een ongeneeslijke lymfoïde maligniteit die wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde accumulatie van plasmacellen in het beenmerg en vertegenwoordigt 10% van alle hematologische kankers. Jaarlijks wordt in België bij ongeveer 800 patiënten de diagnose MM gesteld. Tegenwoordig worden pas gediagnosticeerde patiënten gewoonlijk behandeld met combinaties van proteasoomremmers (bijv. Bortezomib), immunomodulerende geneesmiddelen (bijv. Thalidomide, lenalidomide) en glucocorticoïden (GC's). Aangezien GC's met hoge doses worden gebruikt in alle MM-behandelingsfasen, blijven ze de hoeksteen van MM-behandeling. Helaas leidt langdurige behandeling met GC's tot het ontstaan ​​van GC-therapieresistentie en veroorzaakt het nadelige bijwerkingen, zoals osteoporose, diabetes en extreme stemmingswisselingen die door patiënten worden gezien als de factor die de kwaliteit van leven en therapietrouw beperkt. GC's werken via glucocorticoïde receptoren (GR) en mineralocorticoïde receptoren (MR), maar of MR een rol speelt bij MM en betrokken is bij GC-resistentie is onbekend. We ontdekten dat GC's MR-niveaus op een GR-afhankelijke manier downreguleren in GC-gevoelige, maar niet in GC-resistente MM-cellen. Functioneel gezien ontdekten we dat MR-knockdown de levensvatbaarheid van GC-gevoelige MM-cellen verminderde en dat GC's de MR-niveaus niet konden downreguleren in een GC-resistentie-beginmodel. Bovendien verminderde het combineren van GR-agonisten met MR-antagonisten synergetisch de levensvatbaarheid van MM-cellen, wat dus een nieuwe herbestemmingsstrategie voor geneesmiddelen voor MM-behandeling vertegenwoordigt. Dit voorstel dient om deze bevindingen te vertalen naar een klinische setting. Als eerste doelstelling zullen we het potentieel van MR-expressie evalueren als een marker voor resistentie tegen GC-therapie door immunohistochemische kleuring van MR op botbiopsieën van MM-patiënten retrospectief uit te voeren.

Een dergelijke marker heeft een toegevoegde waarde, omdat het de besluitvorming over voortzetting of stopzetting van GC-behandeling zou kunnen versnellen. Ons tweede doel is om het potentieel van GR-agonisten in combinatie met MR-antagonisten bij MM-behandeling te beoordelen. Daartoe zullen we eerst de dosering van zowel GR-agonisten als MR-antagonisten optimaliseren om een ​​maximaal synergistisch effect op MM-celdoding te verkrijgen met MM-cellen die zijn geïsoleerd van nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten en van recidiverende en refractaire MM-patiënten. Met name MM-patiënten zouden baat hebben bij het combineren van MR-antagonisten met een lagere dosis GC's, aangezien hetzelfde niveau van GC-geïnduceerde celdoding zou worden verkregen in vergelijking met hoge dosis GC's, maar met het bijkomende voordeel van verminderde bijwerkingen. Als deze combinatiebehandeling de levensvatbaarheid van van patiënten afgeleide MM-cellen synergetisch vermindert, zal een fase I klinische proef worden georganiseerd. In deze studie zullen we GC's met hoge doses vergelijken met GC's met lagere doses plus MR-antagonisten en zullen zowel de werkzaamheid van de therapie als de bijwerkingen worden bepaald. Het overkoepelende doel is om steun te vinden voor een fase II / III klinische proef waarin hooggedoseerde GC wordt vergeleken met onze nieuwe, op GC lagere dosisgebaseerde combinatiebehandeling na de voltooiing van dit project. Alles bij elkaar genomen, verwachten we met dit voorstel de kwaliteit van leven van MM-patiënten te verbeteren door eerder vast te stellen wanneer een patiënt GC-resistent wordt en door de (ernst) van de GC-gerelateerde bijwerkingen te verminderen die ook de therapietrouw zouden verlengen.