Rol van autofagie in het cardiovasculair systeem.

Ondanks recente wetenschappelijke en technologische vooruitgang in het onderzoek naar cardiovasculaire pathologieën blijven deze aandoeningen verantwoordelijk voor aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit wereldwijd. Recente studies wijzen op een gunstig (preventief) effect van autofagie in atherosclerose gezien dit een protectief, subcellulair proces is voor de lysosomale afbraak van eiwitaggregaten en beschadigde organellen en celdood in atherosclerotische plaques onderdrukt. De exacte rol van autofagie in atherosclerose is echter nog niet duidelijk, alsook de rol die het proces speelt in vasculaire reactiviteit en regulatie van bloeddruk. Recent onderzoek in het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen toonde aan dat de contractiele capaciteit en calciummobilisatie in gladde spiercellen afhankelijk is van autofagie. Om het belang van autofagie in vasomotorische functies verder te definiëren zullen de gevolgen van een autofagie defect in endotheelcellen (deletie van het essentiële autofagie gen ATG7) op de contractiele en relaxerende capaciteit van aortasegmenten onderzocht worden. Hierbij zal ook nagegaan worden of het toevoegen van metformine of het rapamycine-derivaat everolimus, welke gekende autofagie inductoren zijn, een effect heeft op de vasculaire reactiviteit van de aortasegmenten. Tevens zal het belang van autofagie op de bloeddruk verduidelijkt worden. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een muismodel dat een autofagie defect in endotheelcellen of gladde spiercellen vertoont waarbij verschillende bloeddrukparameters in vivo bepaald zullen worden. Om de rol van autofagie in atherosclerose te doorgronden zullen de gevolgen van een autofagie defect in zowel macrofagen als gladde spiercellen op de progressie en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE deficiënte muizen onderzocht worden door middel van histologische analyse. Vervolgens zal onderzocht worden of de farmacologische stimulatie van autofagie met metformine of everolimus kan leiden tot de preventie van cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct of plotse dood die gepaard gaan met plaqueruptuur. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van een uniek muismodel dat spontane plaqueruptuur vertoont. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen. De expertise van het Laboratorium Fysiofarmacologie van de Universiteit Antwerpen in het domein van atherosclerose en de recente vooruitgang in hun onderzoek naar autofagie maken het haalbaar deze doelstellingen te realiseren.

Trefwoorden:AUTOFAGIE, CARDIOVASCULAIR SYSTEEM

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen

Project type:Samenwerkingsproject