Herstel van de link tussen Wnt signalering en liver zonatie in vitro

Omdat het voorspellen van door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging een uitdaging blijft, is er een grote nood aan een model dat de respons van de lever op de screening op geneesmiddeltoxiciteit goed weergeeft. De hoofdgroep van enzymen die verantwoordelijk zijn voor de ontgifting van geneesmiddelen en toxische verbindingen worden de cytochroom P450 (CYP450) enzymen genoemd. De momenteel gebruikte cellen die voor deze toxiciteitstests worden gebruikt, hebben onvoldoende activiteit van deze enzymen en slagen er dus niet in de levertoxiciteit te voorspellen. In de lever zijn er drie afzonderlijke subpopulaties van hepatocyten. Hiervan zijn de periveuze hepatocyten gespecialiseerd in ontgifting en hebben een hoge activiteit van CYP450-enzymen. Veel functies van deze cellen, inclusief hun ontgiftingscapaciteit, worden sterk gecontroleerd door een signaalmechanisme dat de Wnt / β-catenine-cascade wordt genoemd. Aangezien cellen die in de laboratoriumomgeving worden geïntroduceerd een verminderde activiteit van CYP450-enzymen hebben, vermoed ik dat er een defect is in de Wnt / β-catenine-cascade in deze cellen. Daarom probeer ik dit mechanisme te herstellen door middel van genetische modificatie en farmaceutische activering / inactivatie om hepatocyten te verkrijgen die medicijnontgiftingscapaciteiten hebben, die lijken op de periveneuze hepatocyten. Deze cellen zullen vervolgens worden blootgesteld aan verschillende geneesmiddelen om hun vermogen te testen om deze verbindingen te ontgiften. Het algemene doel van dit project is om een nieuw levermodel te creëren dat de leverreactie op toxische verbindingen kan voorspellen. Een dergelijk levermodel zou een krachtig hulpmiddel zijn bij de screening op toxiciteit en de ontwikkeling van geneesmiddelen.