Vasculaire en Immuunmodulatie in Kanker

De Infiltratie van geactiveerde tumor infiltrerende lymfocyten is een essentiële voorwaarde voor effectieve immuuntherapie. De tumorvasculatuur vormt een barrière voor lymfocyten door de activatie en infiltratie van T cellen in de tumor te verhinderen en is aldus immuunsuppressief. Onze preliminaire resultaten tonen aan dat anti-angiogene immuunmodulatie tumorbloedvaten kan transformeren in hoog endotheliale venulen (HEV), alsook dat deze transformatie is geassocieerd met verhoogde infiltratie van CD11c+ dendritische cellen (DC) en T cellen en aldus met tumor vernietiging. We suggereren dat HEV therapeutisch kunnen worden geïnduceerd in kanker door 1) normalisatie van de tumorvasculatuur en 2) activatie van de lymphotoxin pathway in endotheelcellen door mature DC. Dit wordt mogelijks bevorderd door een immuunstimulatoir milieu, dat de infiltratie van DC verhoogt, en door CXCL14, een angiostatisch molecule dat de maturatie van DC fasciliteert. Verder suggereren we dat HEV anti-tumor immuniteit bevorderen door de infiltratie en expansie van kanker-vernietigende lymfocyten te verhogen. We zullen verschillende therapeutische benaderingen bestuderen om HEV te induceren in tumoren en metastasen in verschillende tumormodellen. Verder zullen we het vermogen van CXCL14 om DC infiltratie in tumoren, alsook lymphotoxin pathway activatie in tumor endotheelcellen te fasciliteren, analyseren. We zullen we een gedetailleerde analyse uitvoeren van de tumorvasculatuur, alsook van de samenstelling en de functie van CD11b+ en CD11c+ myeloïde immuuncellen en T cellen. We zullen verder ook bestuderen of HEV de infiltrate, activiteit en tumor-vernietigende capaciteit van cytotoxische T cellen in tumoren en metastasen bevorderen.