De IL-18/IFN signaal cascade in NLRC4-afhankelijke inflammatoire ziekten

  Inflammasoom zijn eiwitcomplexen die afscheiden interleukine (IL) -1 en IL-18. In tegenstelling tot in Cryopyrin- Associated autoinflammatory syndromen (CAPS), het immuunsysteem mechanismen en celtypen bevorderen destructieve autoinflammation bij patiënten met een gain-of-function mutaties in het inflammasoom adapter NLRC4 (NLRC4-AID) zijn onbekend. Initial studies suggereren anti-IL-1 therapieën ineffectief te zijn en vertoonden hoge niveaus van circulerende IL-18 in NLRC4-AID patiënten. Onze hypothese is dat NLRC4-AID voornamelijk wordt veroorzaakt door overmatige activatie van de IL-18 / IFN immuun as in myeloïde cellen, natuurlijke killer (NK) en T-cellen. Empirisch adres van de celtypen en immunologische mechanismen betrokken bij NLRC4- AID, een nieuw in vivo muismodel van NLRC4-AID werd geproduceerd door uitwisseling van het evolutionair geconserveerde residu Val341 in muizen NLRC4 een ziekte- geassocieerde alanine. Gedetailleerde analyse van NLRC4 expressie, gecombineerd met in vivo en ex vivo karakterisering van de celtypen en gedereguleerde immune trajecten zal leiden tot een beter begrip van de (patho) fysiologische rollen signaalbanen gecontroleerd door NLRC4. Daarnaast zullen we identificeren en functioneel analyseren van nieuwe ziekte geassocieerde mutaties in autoinflammatory patiënten met hoge circulerende IL-18. Dit project zal aanzienlijk toenemen inzicht in autoinflammatory mechanismen, en kan leiden tot de ontwikkeling van innovatieve diagnostica en therapeutica gericht IL-18-driven ontstekingsziekte.