Veldpotentialen en gedragsanalyse in ratmodellen van abnormale hersenholtes en compulsie

Bij hersenschade, vaak het gevolg van een beroerte,  trauma, tumor of abces, functioneren een aantal neuronen minder goed of sterven af. Dit kan fataal zijn of resulteren in ernstige beperkingen en verminderde levenskwaliteit voor de patiënt. Deze hersenschade kan leiden tot de vorming van abnormale hersenholtes (aBC).

De chronische symptomen veroorzaakt door neuronale schade zijn momenteel vaak niet te behandelen en zijn grotendeels afhankelijk van de mate en locatie van de schade. In dit werk onderzoeken we neuromodulatie als mogelijke behandeling. Het gaat om een aanpak die rechtstreeks interageert met de wand van de abnormale hersenholte met de bedoeling om via deze weg de symptomen te beïnvloeden en om het gedrag na neurologisch schade te verbeteren. 

In ons onderzoek gebruikten we een generisch ratmodel voor hersenschade. Een vouwbare elektrode-array werd geïmplanteerd tegen de aBC-wand in een ratmodel voor een aBC, gepaard met motorische uitval. Het elektrode-implantaat werd zowel gebruikt voor interactie met neurale populaties als voor het registreren van hun activiteit. Vele huidige inzichten in het functioneren van het motorsysteem zijn gebaseerd op correlaties tussen hersenactiviteit en gedragstaken. Algemeen werd in dit proefschrift beoogd om algoritmen te ontwikkelen die gedrags- en neurale signaalkenmerken identificeren met als doel: (i) het valideren van de aBC-wand als target voor het opnemen van zinvolle hersenactiviteit, (ii) om motorische stoornissen beter te kwantificeren en (iii) te onderzoeken hoe modulerende hersenactiviteit het gedragsresultaat kan verbeteren.

In een eerste stap registreerden we elektrische hersenactiviteit onder de vorm van veldpotentialen (FP) op het oppervlak van motorische corticale aBC van vrij bewegende ratten. We toonden aan dat FPs worden gedomineerd door frequenties in het theta- (4-9 Hz) en gammabereik (30-100 Hz) en dat ze een informatieve biomerker kunnen zijn voor gedragskenmerken, aangezien het ons toeliet een onderscheid te maken tussen de gedragingen actief versus rusten.

Vervolgens werd de aangetaste aBC wand in detail geanalyseerd. We ontwikkelden een geautomatiseerd computer algoritme dat video-opnames analyseert van een geoefende reik-en-grijp-taak die dieren met een beperking uitvoerden na induceren van een motor corticale abnormale hersenholte. Het algoritme is in staat om automatisch de beweging van de voorste ledemaat van een rat te volgen, gebruik makend van beeldverwerkingsmethodes. Het eindpunt van de reik en grijptaak werd geklasseerd met een nauwkeurigheid van 86%-92%. Met deze uitgebreide analyse konden we de verandering in bewegingsvaardigheid kwantificeren nadat motor corticale laesie werd aangebracht. Een analyse van de kinematica van het reikgedrag liet  zien dat de ratten individuele strategieën ontwikkelen om de bewegingstaak te vervullen.

In een derde fase hebben we het automatische algoritme gebruikt om een evaluatie te maken van de kinematica en het eindpuntresultaat van geoefend reikgedrag tijdens stimulatie op verschillende plaatsen in de laesie wand. We stimuleerden enerzijds over de volledige 16-delige elektrode configuratie (niet-selectieve stimulatie) en anderzijds over deelgroepen van elektroden (selectieve stimulatie). Hiermee konden we aantonen dat beide strategieën wijzigingen kunnen aanbrengen in de kinematica van het reikgedrag, waarbij selectieve stimulatie minstens even effectief is als niet-selectieve stimulatie.

Neurostimulatie is de afgelopen jaren effectief gebleken bij de behandeling van psychiatrische stoornissen. In een laatste fase gebruikten we een ratmodel van obsessief-compulsieve stoornis (OCD) waarbij diepe hersenstimulatie werd gebruikt om dwangsymptomen te verminderen. We toonden aan dat proefdieren die reageerden op diepe hersenstimulatie specifieke hersenmodulaties vertoonden in de frequentiebanden van delta (1- 4 Hz), theta (4-8 Hz), beta (12-30 Hz) en lagere gamma (30-45 Hz) die niet aanwezig waren in proefdieren die niet reageerden op de stimulatie of in controle proefdieren.

Onze strategie is niet beperkt door de oorzaak van beschadiging, of het nu gaat om ischemische beroerte of traumatisch hersenletsel, en maakt directe interactie mogelijk met de laesie wand via een invasieve reeks elektroden die zowel voor stimulatie als voor het registreren van elektrische activiteit van de hersenen kan worden gebruikt. Toegang tot neurale activiteit stelde ons in staat om neurale mechanismen te onderzoeken die mogelijk relevant zijn voor gestoorde hersenfunctie, zowel in ratmodellen van motorische als psychiatrische stoornissen. Tenslotte is onze strategie gericht op een individuele aanpak, die patiëntafhankelijke verschillen zoals ernst en locatie van de hersenbeschadiging kan in rekening brengen.