De Hippo pathway als doelwit in kankertherapie: Onderzoek naar endogene antitumorale mechanismen

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken en is momenteel verantwoordelijk voor ongeveer 10 miljoen sterfgevallen per jaar. Helaas wordt, ondanks uitgebreid onderzoek op dit gebied, niet volledig begrepen hoe kanker ontstaat. De overheersende theorie over het ontstaan van kanker suggereert dat kanker ontstaat wanneer cellen een bepaalde hoeveelheid driver-mutaties accumuleren. Deze mutaties herprogrammeren normale cellen tot kankercellen, door middel van progressieve veranderingen die ertoe leiden dat cellen beter in staat zijn om te overleven, het immuunsysteem te omzeilen en afwijkend te groeien en te delen. Recent bewijs geeft echter aan dat mutaties alleen niet altijd voldoende zijn om carcinogenese te verklaren, wat suggereert dat mutagenese samenwerkt met andere mechanismen om kanker te veroorzaken. Dit proefschrift vat het onderzoek samen dat ik tijdens mijn doctoraat heb uitgevoerd, met als overkoepelend doel het genereren van nieuwe fundamentele kennis over de processen die carcinogenese reguleren. Interessant genoeg ontdekten we dat celcompetitie een van deze processen is. Celcompetitie is een mechanisme waarbij aangrenzende cellen met verschillende cellulaire condities strijden om te overleven. Uiteindelijk elimineert en vervangt de fittere cel (winnaar) de minder fitte cel (verliezer). De rol van celcompetitie en hoe deze de carcinogenese beïnvloedt, werd bestudeerd in twee parallelle projecten, waarbij de muizenlever als modelorganisme werd gebruikt.

In de eerste studie (Hoofdstuk 3) onderzochten we hoe vroege gebeurtenissen in metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) hepatocyten beïnvloeden die mutaties herbergen die kanker veroorzaken. We ontdekten dat vroege MASH de kwaadaardige herprogrammering van oncogen tot expressie brengende hepatocyten niet hinderde, maar hun klonale expansie onderdrukte en tot hun eliminatie leidde. Deze eliminatie werd veroorzaakt door activering van een celcompetitieprogramma aangedreven door de Hippo-pathway-effector YAP. Deze bevindingen suggereren dat vroege MASH bij muizen YAP-aangedreven celcompetitie induceert en een tumoronderdrukkend programma activeert, dat cellen elimineert die driver-mutaties herbergen en leverkanker voorkomt.

Op dezelfde manier hebben we in onze tweede studie (Hoofdstuk 4) ontdekt dat mutaties in oncogenen (Kras) of in tumorsuppressorgenen (Pten) klonale expansie kunnen veroorzaken, wanneer ze in een paar hepatocyten voorkomen, maar niet wanneer ze in de gehele lever worden geactiveerd. Bovendien remde KRAS-activering of Pten-deletie in het leverweefsel de ontwikkeling van leverkanker, door cellen te elimineren die extra mutaties herbergen. Dit bewijs suggereert dat, vergelijkbaar met YAP-activatie in MASH-levers, KRAS-activatie en Pten-deletie duikcelcompetitieprogramma's vormen die de ontwikkeling van tumoren kunnen remmen.

Gezamenlijk benadrukken deze resultaten de noodzaak van een competitieve omgeving voor carcinogenese. In de lever, wanneer alle cellen dezelfde mutatie herbergen, net zoals wanneer geen van hen dat doet, zijn er geen verschillen in cellulaire fitheid. Het gebrek aan fitnessverschillen voorkomt dus de door oncogenen aangestuurde kwaadaardige transformatie. Bovendien laten we zien hoe mutaties in YAP, KRAS of Pten de celfitheid kunnen verbeteren, en daarom kunnen tumorcellen die deze mutaties herbergen (winnaar) het wildtype parenchym (verliezer) verslaan. Het induceren van deze mutaties in het leverparenchym is voldoende om de tegenovergestelde situatie teweeg te brengen; kankercellen (verliezer) worden geëlimineerd door leverparenchym (winnaar). Over het geheel genomen biedt het onderzoek dat in dit proefschrift wordt samengevat een overtuigend bewijs van concept en onderstreept het een belangrijke rol van celcompetitie bij de ontwikkeling van kanker.