< Terug naar vorige pagina

Project

Nieuwe inzichten in de definitie en behandeling van hoog risico en oligometastatische prostaatkanker

Er is dringend behoefte aan nieuwe behandelingsstrategieën voor de behandeling van hoog-risico prostaatkanker. Deze patiënten hebben een aanzienlijk verhoogd risico op terugkeer en progressie van de ziekte, wat leidt tot een slechtere prognose. Daarom was de eerste doelstelling van dit proefschrift het onderzoeken van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van een nieuw tweedelijns anti-androgeen, apalutamide, voorafgaand aan radicale prostatectomie bij PCa-patiënten met een hoog risico. De uitvoering van de dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie ARNEO was de belangrijkste taak van dit doctoraatsproject (hoofdstuk 3). ARNEO is de eerste studie die aantoont dat de toevoeging van neoadjuvante apalutamide aan conventionele castratietherapie leidt tot een significant betere pathologische respons in vergelijking met conventionele castratietherapie alleen. Het is echter nog onduidelijk of deze verbeterde pathologische resultaten zullen resulteren in een verbeterde oncologische uitkomst. Interessant is dat wij hebben aangetoond dat PSMA PET-gebaseerde beeldvorming kan worden gebruikt om de lokale respons tijdens neoadjuvante hormonale behandeling te beoordelen en te voorspellen. Bovendien zagen wij dat PTEN-verlies bij prostaatbiopsie geassocieerd was met een slechte pathologische respons (in termen van minimale restziekte en restkankerlast) op neoadjuvante hormonale therapie.

Ondanks lokale therapie ontwikkelt 27-53% van de prostaatkankerpatiënten een PSA-recidief. Momenteel is PSMA PET/CT de standaard van zorg bij patiënten met BCR. De tweede doelstelling van dit proefschrift was het onderzoeken van het recidiefpatroon van mannen met PSA falen na lokale therapie beoordeeld met PSMA PET gebaseerde beeldvormingstechnieken en de therapeutische impact van PSMA PET gebaseerde beeldvorming. Kennis van plaatsgebonden recidief bij patiënten met PSA falen na lokale therapie kan van belang zijn om verdere behandeling te sturen en de omvang van salvage therapieën zoals salvage radiotherapie of salvage lymfeklierdissectie te optimaliseren. Verder zou het clinici kunnen helpen patiënten te adviseren over hun kansen om nog in aanmerking te komen voor MDT. Zowel in hoofdstuk 4 als in hoofdstuk 5 hebben wij geconstateerd dat de meeste patiënten (ongeveer 90%) een oligometastatisch recidief (≤3 laesies) ontwikkelen bij beoordeling met PSMA PET-beeldvorming op het moment van PSA-recidief na lokale therapie. Bijgevolg komen de meeste van deze patiënten met biochemisch recidief in aanmerking voor metastase gerichte therapie. Bovendien hebben wij in hoofdstuk 4 aangetoond dat PSMA PET/MRI bij ongeveer één op de drie patiënten een grote invloed heeft op het therapeutisch beleid. In hoofdstuk 5 hebben wij aangetoond dat post-prostatectomische behandelingen (adjuvante/salvage hormonale therapie en/of radiotherapie) en het postoperatieve bestralingsveld (prostaatbed versus prostaatbed plus bekkenlymfeklieren) een significante invloed blijken te hebben op het recidiefpatroon. Patiënten die postoperatieve hormonale therapie en radiotherapie kregen, hadden vaker een recidief buiten het bekken dan patiënten die geen postoperatieve behandeling kregen. Deze kennis kan clinici helpen patiënten te adviseren over hun kansen op een locoregionaal recidief en als zodanig in aanmerking te komen voor locoregionale metastase gerichte therapie.

Zoals aangetoond in hoofdstuk 4 en 5, wordt bij meer prostaatkankerpatiënten nu een beperkt aantal laesies gediagnosticeerd (oligometastatisch recidief) met de introductie van PSMA PET/CT op het moment van PSA-recidief, waardoor een window of opportunity ontstaat voor metastase-gerichte therapie. Het doel van metastasegerichte therapie is de start van salvage androgeen deprivatietherapie uit te stellen en de kwaliteit van leven te behouden. Enkele prospectieve studies hebben aangetoond dat metastase-gerichte therapie de start van systemische behandeling en klinische progressie inderdaad kan uitstellen. Gegevens over de resultaten op lange termijn ontbreken momenteel echter en de meeste prospectieve studies maakten gebruik van op radiotherapie gebaseerde metastase gerichte therapie (meestal stereotactische lichaamsradiotherapie). De rol van chirurgische metastase gerichte therapie (metastasectomie / salvage lymfeklierdissectie) is daarentegen minder duidelijk. Ons tertiair verwijscentrum heeft een lange ervaring in de behandeling van oligorecurrente prostaatkankerpatiënten met metastasegerichte therapie. De derde doelstelling van dit proefschrift was het onderzoeken van de toxiciteit en oncologische uitkomsten van oligorecurrente prostaatkankerpatiënten die in ons tertiaire referentiecentrum met metastase-gerichte therapie werden behandeld. In hoofdstuk 6 rapporteerden wij de eerste haalbaarheidsreeks voor viscerale en skeletale chirurgische metastase-gerichte therapie, waaruit blijkt dat de procedure toepasbaar en veilig is bij geselecteerde proefpersonen met oligometastatische prostaatkanker. De veelbelovende PSA-respons na chirurgische metastasegerichte therapie, de lange metastatische recidiefvrije periode en het oligometastatische recidiefpatroon ondersteunen het idee dat bij deze patiënten sprake is van een metastatisch recidief met een minder agressieve biologie. Het overlevingseffect van een dergelijke aanpak blijft echter een onderzoeksvraag en moet worden onderzocht in toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde studies. In hoofdstuk 7 hebben wij aangetoond dat robotische salvage lymfeklierdissectie een veilig alternatief lijkt te zijn voor de open procedure met de bijbehorende voordelen van minimaal invasieve chirurgie, waaronder een kortere verblijfsduur, minder geschat bloedverlies en lagere postoperatieve complicatiepercentages. Er werd geen verschil in vroege biochemische recidief- en klinische recidiefvrije overleving gezien tussen beide groepen. Beperkingen van deze studie zijn de retrospectieve aard ervan en de relatief kleine populatie. In hoofdstuk 8 toonden wij aan dat (herhaalde) metastase-gerichte therapie veelbelovend is wat betreft androgeen deprivatietherapie-vrije en castratieresistente prostaatkanker-vrije overleving voor patiënten met oligorecurrente prostaatkanker. Deze bevindingen moeten echter worden bevestigd in prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Tegenwoordig worden patiënten met een biochemisch recidief zonder aanwijzingen voor metastasen gewoonlijk geobserveerd totdat er zichtbare laesies ontstaan of krijgen zij castratietherapie bij een snel stijgend PSA. Bij zeer lage PSA-waarden zijn echter zelfs beeldvormingstechnieken van de volgende generatie, zoals PSMA PET/CT, vaak niet krachtig genoeg om een klinisch recidief op te sporen. Ervan uitgaande dat snel stijgend PSA na maximale lokale therapie met negatieve beeldvorming wordt veroorzaakt door micrometastasische ziekte die beperkt blijft tot het bot, biedt Radium-223 interessante therapeutische mogelijkheden. Radium223 dichloride (Xofigo®) is een alfastraler met soortgelijke moleculaire kenmerken als calcium en bindt zich aan hydroxyapatiet in nieuw gevormd bot. Na intraveneuze injectie hoopt het zich selectief op in gebieden met een verhoogde botopbouw, zoals osteoblastische botmetastasen, waarbij hoogenergetische alfadeeltjes met een kort bereik (<100µm) worden uitgezonden. Deze alfadeeltjes induceren dubbelstrengs DNA-breuken in prostaatkankercellen en de weefselmicro-omgeving (osteoblasten, osteoclasten,...) wat resulteert in een gelokaliseerd cytotoxisch effect. De vierde doelstelling van dit proefschrift was te onderzoeken of het gebruik van Radium-223 bij mannen met BCR na maximale lokale therapie en zonder metastasen op PSMA PET/CT curatief zou kunnen zijn of op zijn minst verdere progressie zou kunnen vertragen door micrometastasen in het bot te vernietigen. In een klein prospectief onderzoek in één centrum hebben wij aangetoond dat het gebruik van Radium-223 veilig is bij patiënten met PSA-progressie na maximale lokale behandeling zonder detecteerbare laesies op PSMA PET/CT en MRI van het gehele lichaam (hoofdstuk 9). Het klinische voordeel van Radium-223 in deze setting is echter twijfelachtig omdat significant oncologisch voordeel ontbreekt. Een betere selectie van patiënten door identificatie van patiënten die een geïsoleerd skeletrecidief ontwikkelen, zou betere oncologische resultaten kunnen opleveren. 

Concluderend heeft dit thesisproject nuttige inzichten opgeleverd in de therapeutische behandeling van hoog-risico en oligometastatische PCa-patiënten. Onze bevindingen kunnen helpen om verder onderzoek in deze patiëntenpopulaties te sturen. 

Datum:1 okt 2018 →  18 nov 2022
Trefwoorden:Prostate cancer, Oligometastatic
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project