In vitro celmodel voor het begrijpen van veranderde spiergroei bij kinderen met Cerebrale Parese

Cerebrale parese (CP) is een van de meest voorkomende aandoeningen die leidt tot levenslange motorische problemen, met een incidentie van ongeveer 1.6 op 1000 geboortes. CP wordt in de eerste plaats gekenmerkt door neurale tekorten, veroorzaakt door een niet-progressief letsel in de immature hersenen, en in de tweede plaats door musculoskeletale problemen die verergeren bij het ouder worden. Klinische symptomen van deze neurale en musculaire beperkingen zijn voornamelijk spasticiteit, verhoogde stijfheid, spiercontracturen, spierzwakte en algemene verminderde functionele capaciteit zoals verstoorde gangpatronen. Verder rapporteert de literatuur ook verschillende spierveranderingen in CP tegenover typisch ontwikkelende (TD) kinderen op zowel macroscopisch (bv. kleiner spiervolume en langere pezen) als microscopisch vlak (bv. opstapeling van fibrotisch weefsel, vergrootte extra-cellulaire matrix en verminderde aantallen satellietcellen (SCs)). Helaas zijn het begin en de ontwikkeling van deze spierveranderingen weinig bekend, aangezien gegevens van jongere kinderen (< 10 jaar) zeer schaars zijn. Daarbij is de rol van spier-stamcellen, die verantwoordelijk zijn voor alle post-natale regeneratie- en wijzigingsprocessen, beperkt beschreven in de context van CP.

Binnen dit doctoraatswerk, streefden we naar verbeterde inzichten in de spierpathologie van jonge kinderen met CP door de in vitro capaciteiten van meerdere types stamcellen te bestuderen. Het eerste doel was om deze verschillende stamcellen, verkregen via spier microbiopsieën, te karakteriseren op basis van hun proliferatie en differentiatie potentieel. Het tweede doel was om de geobserveerde veranderingen in SC-differentiatie te kwantificeren en de mogelijke betrokken genetische pathways te exploreren.

Gebaseerd op microbiopsieën van de kuitspier (Mediale Gastrocnemius) van 17 jonge patiënten met CP (3-9 jaar oud) en 13 TD kinderen van dezelfde leeftijd, hebben we gewijzigde differentiatie eigenschappen waargenomen op basis van fusie index, myotube morfologie en nucleaire positionering. Voor het eerst werd ook een kleinere deelgroep deelnemers (TD: n = 3, CP: n = 6) geïncludeerd waarbij ook de stamcellen van de hamstrings (Semitendinosus) werden geanalyseerd. Dit toonde aan dat de SC van de Mediale Gastrocnemius verhoogde myogene capaciteit bezat op basis van fusie index. Uniek was ook dat er 4 patiënten werden geïncludeerd voor en na de administratie van botulinum toxin (BoNT). Deze longitudinale analyse suggereerde een lagere SC representatie en een lager myogeen potentieel na de BoNT behandeling.

Ter conclusie, dit doctoraatsproject versterkt de hypothese dat stamcellen betrokken zijn in de spierpathologie geassocieerd met CP en opent mogelijkheden voor een breder toepassingsgebied van de spier microbiopsie voor CP, maar ook voor andere spiergerelateerde aandoeningen. Verder onderzoek is nodig om het geobserveerde SC fenotype beter te begrijpen en op specifieke betrokken pathways hierbij te identificeren.