De rol van membraancontacten in α-synucleïne-toxiciteit bij de ziekte van Parkinson: inzichten vanuit een gistmodel

Dit doctoraatsproject had als opzet om nieuwe factoren te identificeren die betrokken zijn in de toxiciteit van α-synuclëine (α-syn), met een specifieke focus op eiwitten die een rol spelen in de communicatie tussen organellen. Het algemene doel was de moleculaire mechanismen bloot te leggen die betrokken zijn bij α-synuclëinetoxiciteit en de rol van membraancontacten hierin. Het eerste experimentele deel van deze studie was gericht op de identificatie van specifieke componenten van membraancontacten wiens deletie de toxiciteit van α-syn beïnvloedde. Hiervoor werd een systematische screening uitgevoerd waarbij de toxiciteit van α-syn en verschillende pathogene varianten werd nagegaan in deletiestammen waarin specifieke ankerproteïnen ontbraken. Het doel van het tweede experimenteel deel van dit project was de mechanistische basis te achterhalen van de geobserveerde resistentie tegen α-syn-toxiciteit in bepaalde deletiestammen, met een specifieke focus op het Vps39 ankerproteïne. Dit leidde tot de identificatie van het TORC1-stroomafwaartse effectorkinase, Sch9, als een regulator van Vps39-vCLAMPs. De rol van Vps39 in α-syn-toxiciteit werd dan verder nagegaan via vacuolaire en mitochondriale PH-analyses, in combinatie met bepalingen van lipidenniveaus. Onze bevindingen onthulden de betrokkenheid van Vps39 bij pH- en lipidenhomeostase, met een cruciale rol bij het handhaven van de vacuolaire pH-balans. Alles bij elkaar heeft dit project meer inzicht geboden over de rol van membraancontacten in α-syn-toxiciteit en geleid tot de identificatie van potentiële targets en mechanismen voor verder onderzoek.