< Terug naar vorige pagina

Project

De rol van TET1 in de ontwikkeling en progressie van prostaatkanker

Primaire prostaatkanker (PCa) vertoont een grote heterogeniteit in klinische uitkomst, hetgeen de voorspelbaarheid van tumorprogressie en agressiviteit aanzienlijk bemoeilijkt. Naast genetische spelen ook epigenetische veranderingen een cruciale rol in de ontwikkeling en progressie van prostaatkanker.
Exoomanalyse heeft aangetoond dat het TET1 enzym gemuteerd was of een verlies van kopieën had in onze cohorte van primaire hoog-risico prostaatkanker. Het TET1 enzym kan methylcytosines (5mC) omzetten in hydroxymethylcytosines (5hmC). Verder vertoonden deze prostaattumoren ook een daling van 5mC en 5hmC in vergelijking met gezond prostaatweefsel: hydroxymethylatie was sterk gedaald in 66% van de stalen, en TET1 proteïnelevels waren zelfs gereduceerd in 39 van de 40 stalen. Preliminaire (h)MeDIP-sequencing heeft verder aangetoond dat verlaging van 5hmC vooral gelokaliseerd is in promotorregio’s en genlichamen. Vertrekkende van deze observaties zijn we overgeschakeld naar nieuwe modellen om meer gedetailleerd onderzoek te kunnen verrichten naar de effecten en achterliggende mechanismen van deze veranderingen in TET1 proteïnelevels.
In het eerste deel van dit project hebben we een in vitro systeem met prostaatkankercellen uitgewerkt. Hiermee onderzoeken we of globale 5mC/5hmC beïnvloed worden door verandering van TET1 expressie en gebruiken we RNA-seq om dit te kunnen correleren met expressieniveaus van genen. In het tweede deel zijn we een in vivo systeem met prostaat-specifieke knock-out muizen aan het ontwikkelen waarmee we onze belangrijkste onderzoeksvraag kunnen beantwoorden, namelijk is afwezigheid van TET1 voldoende om prostaattumoren te ontwikkelen? Verder onderzoeken we 5mC/5hmC levels en expressieniveaus om differentiële in vivo effecten van afwezigheid van TET1 op genexpressie en pathways te kunnen identificeren. Onze preklinische observaties zullen we klinisch valideren in cohorten van hoog-risico prostaatkanker met behulp van transcriptoom databanken en tissue microarrays. Dit onderzoek zal zo een belangrijke bijdrage leveren in de ontwikkeling van nieuwe prognostische en predicatieve markers die zowel overbehandeling in de hoge-risicogroep als onder-behandeling in de medium en laag-risicogroep van gelokaliseerde prostaatkanker te kunnen reduceren.

Datum:1 sep 2014 →  31 dec 2019
Trefwoorden:TET1, hydroxymethylation, prostate cancer
Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie, Endocrinologie en metabole ziekten
Project type:PhD project