< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van een functioneel assay om de pathogeniciteit te bepalen van genetische varianten geïdentificeerd in patiënten met hartritmestoornissen.

Overerfbare cardiale aritmieën (ICA), zoals lange QT syndroom (LQTS) en Brugada syndroom (BrS), zijn een groep van overerfbare aandoeningen waarbij patiënten een onregelmatig hartritme hebben (zogenaamde hartritmestoornissen). Deze zijn het gevolg van verstoorde elektrische dynamieken in het hart. Deze perioden kunnen onopgemerkt voorbij gaan maar kunnen ook leiden tot plotse cardiale dood. Tot op heden zijn er meer dan 50 genen beschreven die ICA kunnen veroorzaken. Dankzij de komst van de next generation sequeneringstechnologie is het mogelijk om al deze genen tegelijkertijd te testen in verschillende ICA patiënten in één experiment. Enerzijds laat dit ons toe om pathogene genetische veranderingen te identificeren, maar anderzijds heeft dit ons ook geconfronteerd met het feit dat het genoom een groot aantal genetische veranderingen bevat waarvoor het onzeker is of ze bijdragen tot het phenotype of niet (zogenaamde "varianten met ongekende betekenis"). Om deze reden is er een hoge nood aan een fysiologisch relevant functionele tool om de pathogeniteit van deze varianten te testen. Door twee state-of-the-art technieken te combineren, namelijk genetisch gecodeerde voltage indicatoren (GEVI) en enkel vlak verlichting microscopie (SPIM), hebben we een nieuwe tool ontwikkeld die ons toelaat om het cardiale conductiesysteem en zijn anatomische connectiviteit te bestuderen in zebravis aan een ongeziene resolutie. Door de elektrische signalen in het zebravishart om te zetten naar fluorescente signalen, zal ik aan de hand van deze tool actiepotentialen optisch kunnen mappen zowel in het volledige hart als op het niveau van de individuele cel. Dit laat me toe om de cardiale conductiesnelheid te bepalen en vertragingen in conductie op te sporen, wat dit een nieuwe en uiterst geschikte tool maakt om de elektro- en pathofysiologische mechanismen te onderzoeken van twee aritmie gerelateerde syndromen, LQTS en BrS. Uiteindelijk zal deze functionele test aangewend worden om de pathogeniteit te bepalen van genetische varianten met ongekende klinische betekenis en de mogelijk arrhytmogene bijwerkingen van geneesmiddelen te testen.
Datum:1 okt 2018 →  30 sep 2022
Trefwoorden:HARTRITMESTOORNISSEN, PATHOGENESE
Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Urologie en nefrologie
Project type:Samenwerkingsproject